Effect of mitochondrial function for rheumatoid arthritis

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K11007
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 酒井 良忠 神戸大学, 医学研究科, 特命教授 (90397802)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 関節リウマチ / ミトコンドリア / アポトーシス

Outline of Annual Research Achievements

１．研究開始当初の背景　関節リウマチ(RA)の関節破壊は、関節滑膜の異常増殖と滑膜細胞が産生するMMP3/RANKLの関与により進行する。一方、ミトコンドリアは、細胞小器官の1つで、エネルギー代謝とアポトーシスの役割をもつ。しかしながら、リウマチ滑膜のミトコンドリア生合成のリウマチ病態への関与は不明であった。
２．研究の目的　関節リウマチ滑膜細胞のミトコンドリア生合成が関節リウマチの関節破壊を制御する可能性について検討を行った。
３．研究の方法　変形性膝関節症(OA)滑膜細胞に対しRA滑膜細胞を使用しミトコンドリア生合成能を評価し、ミトコンドリア生合成亢進時の細胞増殖能、アポトーシス、MMP3/RANKL分泌の変化、マイクロアレイによるmRNAを検討した。さらにCIAマウスに対しAICARまたはSalineを2回目の感作1週後より連日3週間腹腔内に投与し、関節炎スコア、手足の厚さ及び3週間後に採取した四肢及び膝関節のmicroCT、組織染色による評価を行った。またミトコンドリアによるアポトーシスの制御について検証する為、滑膜細胞中の炎症がミトコンドリアのアポトーシスにどのように制御しているかについて、BIKの発現制御と細胞増殖能について評価した。
４．研究成果　RA滑膜細胞ではミトコンドリア生合成が低下しており、その改善はRA滑膜細胞のアポトーシスを亢進させ、細胞増殖能およびMMP3/RANKL分泌を低下させた。CIAマウスへのAICARの投与は、手足の厚さ、関節炎スコアを有意に低下させ、滑膜炎症細胞浸潤、滑膜増殖、軟骨変性及び破骨細胞増勢を抑制した。
RA滑膜でのミトコンドリア低下は、炎症時のミトコンドリアのアポトーシスを低下させ、滑膜細胞の増殖を亢進させ、関節破壊の引き金となっている可能性が示された。