2019 Fiscal Year Annual Research Report
癌遺伝子プロモーター活性を指標とした新規スクリーニング系による既存薬再開発
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17K11643
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
十川 千春 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (10253022)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
江口 傑徳 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (20457229)
奥舎 有加 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (50762027) [Withdrawn]
大山 和美 岡山大学, 歯学部, 博士研究員 (00253021) [Withdrawn]
中野 敬介 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (10325095)
岡元 邦彰 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (10311846)
十川 紀夫 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (30236153)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 既存薬再開発 / 遺伝子プロモーター / マトリックスメタロプロテアーゼ / 三次元培養 / 腫瘍オルガノイド / STAT3 / ベータカテニン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、癌の浸潤・転移過程における腫瘍微小環境変化、すなわち上皮間葉転換、基底膜細胞外マトリックス（ECM）分解、腫瘍血管形成を統合的に評価できる新規薬剤スクリーニング系を開発することを目的とする。特に、癌の浸潤・転移過程において高発現する遺伝子のプロモーター活性を指標とし、癌細胞機能評価系を構築し、新規薬剤スクリーニングシステムの開発を行ってきた。また、既存薬化合物ライブラリーから有効な癌治療薬を再開発することにより、既存薬再配置を目指した。
これまでに、基底膜細胞外マトリックス分解に寄与するMMP9のプロモーター活性調節機構に着目し、MMP9を高発現する肺転移性マウス大腸癌由来LuM1細胞を用いて、MMP9のプロモーター誘導性蛍光レポーター(m9promo)細胞を構築した。さらに、m9promo細胞を三次元腫瘍オルガノイドモニタリングに応用し、癌幹細胞性とMMP9レポーター活性が同時に評価可能な薬物評価系を確立し報告した(Sogawa C. et al., Tissue Engineering Part A, 25(19-20):1413-142, 2019)。
さらに、既存薬スクリーニング゛の結果、これまでに、いくつかの癌転移抑制薬候補を見出しており、中でもヒット化合物の１つは，in vitro三次元腫瘍オルガノイド゛形成・生存率・遊走・浸潤を抑制し、マウスへの癌細胞同種移植モデルにおいても腫瘍形成，肺転移抑制を確認している。さらに、癌抑制分子機構として、β-カテニン不安定化、NF-κB及びSTAT3のリン酸化抑制によるMMP9発現抑制ならびに癌幹細胞マーカーCD326発現抑制が確認された (Sogawa C et al., Cancers (Basel), 12 (2): 523, 2020）。
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[Journal Article] Antiparkinson Drug Benztropine Suppresses Tumor Growth, Circulating Tumor Cells, and Metastasis by Acting on SLC6A3/DAT and Reducing STAT3.2020
Author(s)
Sogawa C, Eguchi T, Tran MT, Ishige M, Trin K, Okusha Y, Taha EA, Lu Y, Kawai H, Sogawa N, Takigawa M, Calderwood SK, Okamoto K, Kozaki KI.
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Journal Title
Cancers (Basel).
Volume: 12(2).
Pages: pii: E523.
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Triple knockdown of CDC37, HSP90-alpha, and HSP90-beta diminishes extracellular vesicles-driven malignancy events and macrophage M2 polarization in oral cancer.2020
Author(s)
Ono K, Sogawa C, Kawai H, Tran MT, Taha EA, Lu Y, Oo MW, Okusha Y, Okamura H, Ibaragi S, Takigawa M, Kozaki K, Nagatsuka H, Sasaki A, Okamoto K, Calderwood SK, Eguchi T
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Journal Title
J Extracell Vesicles
Volume: 9
Pages: 1769373
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Extracellular Vesicles Enriched with Moonlighting Metalloproteinase Are Highly Transmissive, Pro-Tumorigenic, and Trans-Activates Cellular Communication Network Factor (CCN2/CTGF): CRISPR against Cancer.2020
Author(s)
Okusha Y, Eguchi T, Tran MT, Sogawa C, Yoshida K, Itagaki M, Taha EA, Ono K, Aoyama E, Okamura H, Kozaki KI, Calderwood SK, Takigawa M, Okamoto K.
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Journal Title
Cancers (Basel).
Volume: 12(4).
Pages: pii: E881.
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Outer membrane vesicles of Porphyromonas gingivalis attenuate insulin sensitivity by delivering gingipains to the liver.2020
Author(s)
Seyama M, Yoshida K, Yoshida K, Fujiwara N, Ono K, Eguchi T, Kawai H, Guo J, Weng Y, Haoze Y, Uchibe K, Ikegame M, Sasaki A, Nagatsuka H, Okamoto K, Okamura H, Ozaki K.
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Journal Title
Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis.
Volume: 1866(6)
Pages: 165731
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] A Reporter System Evaluates Tumorigenesis, Metastasis, ホイ-catenin/MMP Regulation, and Druggability.2019
Author(s)
Sogawa C, Eguchi T, Okusha Y, Ono K, Ohyama K, Iizuka M, Kawasaki R, Hamada Y, Takigawa M, Sogawa N, Okamoto K, Kozaki KI.
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Journal Title
Tissue Eng Part A.
Volume: 25(19-20)
Pages: 1413-1425.
DOI
Peer Reviewed
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