2020 Fiscal Year Final Research Report

Drug repositioning using the gene promoter activity-based anticancer drug screening system

Research Project

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Project/Area Number	17K11643
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Research Field	Functional basic dentistry
Research Institution	Okayama University
Principal Investigator	Sogawa Chiharu 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (10253022)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	江口傑徳岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (20457229) 奥舎有加岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (50762027) 大山和美岡山大学, 歯学部, 博士研究員 (00253021) 中野敬介岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (10325095) 岡元邦彰岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (10311846) 十川紀夫松本歯科大学, 歯学部, 教授 (30236153)
Project Period (FY)	2017-04-01 – 2021-03-31
Keywords	既存薬再配置 / 遺伝子プロモーター / マトリックスメタロプロテアーセ / 三次元培養 / 腫瘍オルガノイド
Outline of Final Research Achievements	In the present study, we aimed to develop a novel reporter system evaluating tumorigenesis, invasiveness, metastasis, and druggability. High expression and genetic amplification of matrix metalloproteinase 9 (MMP9) were found in rapid metastatic colon cancer cases. Furthermore, the properties of three-dimensional (3D) tumor-like organoids (tumoroids) more closely resemble in vivo tumors. We screened the pharmacologically active compounds using an original tumoroid-based multiplex phenotypic screening system with an MMP9 promoter-driven fluorescence reporter to evaluate tumoroid formation and progression. The anti-Parkinson drug benztropine was the most effective compound uncovered by the screen. Benztropine significantly inhibited in vitro tumoroid formation, cancer cell survival, and MMP9 promoter activity. Benztropine also inhibited the tumor growth, circulating tumor cell number, and rate of metastasis in a tumor allograft model in mice.
Free Research Field	薬理学、腫瘍学
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	日本人の半数が一生に一度はがんに罹患し、三分の一はがんで死亡しているという。癌の悪性化、転移および治療抵抗性を制御することが可能となれば、癌患者のQOLおよび生存率は飛躍的に向上する。癌の悪性化、転移および再発を制御するには、有効な抗腫瘍薬の開発が不可欠である。本研究は癌の転移や治療抵抗性を統合的にかつ同時に評価可能な薬物評価系を確立した。さらには、創薬事業における莫大な経費を削減することできる既存薬再配置を目指した。本研究では、癌浸潤転移能および癌幹細胞性を同時評価可能な独自の多元薬物評価系を確立し、パーキンソン病治療薬であるベンツトロピンの新たな作用である抗腫瘍作用を見出した。