新規免疫機能評価系を用いた癌転移の治療標的の探索

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17K16548
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 野口 侑記 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (30771042)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 腫瘍免疫 / 腫瘍内微小環境 / 浸潤リンパ球

Outline of Annual Research Achievements

当研究室ではBiTE(Bispecific T cell engager)を用いたTCR依存的なT細胞の抗腫瘍活性の評価系を開発した。本研究ではこの系を用いて、別の治療を目的に開発された既存薬の中から、腫瘍免疫を賦活化する薬剤をスクリーニングし、その中から特に有用なものを個別に解析することを目的としている。
健常人PBMCを用いたスクリーニングで検出された薬剤の中には同系統のものが複数存在しており、その中でもテトラサイクリン系抗菌剤が5つ(テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、メクロサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン)検出できた。特にデメクロサイクリンは他のものと比較して、SIADHといった感染症以外の治療薬としても使用されており、またT細胞がより強く賦活化されていることがわかった。賦活化されている証拠として現在、T細胞のインターフェロンγの産生、グランザイムBの産生、分裂能といった項目を評価し、薬剤投与により産生量増加、分裂促進をしていることが示された。
また、健常人PBMCとして評価するだけでなく、CD8陽性T細胞のみを単離し、直接これらの効果がCD8単独でも観察できることを確認した。さらにそのCD8の中でも抗原特異的なT細胞が活性化されていることを、サイトメガロウイルスペプチドにより活性化を受けるT細胞クローンの増殖を評価することで確認した。
そして、健常人PBMCだけでなく、肺癌組織中の癌微小環境において抑制されていると考えられる浸潤リンパ球でも、同様に上記の賦活効果が認められることを確認した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

概要で述べた通り、本研究は別の治療を目的に開発された既存薬の中から、腫瘍免疫を賦活化する薬剤をスクリーニングし、その中から特に有用なものを個別に解析することを目的としているが、研究初年度は末梢血PMBCを用いたin vitro環境での薬剤効果を主に解析することを目標とし、腫瘍検体が集まれば肺癌組織中の浸潤リンパ球を用いた解析も行うことを予定していた。現在PBMCを用いた研究はほぼ予定通り経過しており、腫瘍検体に関しては予想よりも得られた症例数(2例)が少なく、引き続き解析が必要であるため。

Strategy for Future Research Activity

現在テトラサイクリン系抗菌薬の中で、特にデメクロサイクリンについて解析を行っているが、同様の解析をその他の同系統薬剤でも行うことで単一薬剤としての効果ではなく、同系統で同様の作用があることを示すことにつながると考える。
また、腫瘍検体に関しては少なくとも5症例は必要と考えるため、引き続き検体の収集に努め、さらなるデータ集積を試みる。
そして、上記in vitroでの解析だけでなく、今後はさらにマウスの腫瘍モデルに対して、薬剤が効果を示すかを検討する予定である。

Causes of Carryover

本年度は当研究室内に物品の在庫が十分にあったため、予想より物品代が低く抑えられたが、今後はマウスを用いたin vivo実験が多くなるため、1回の実験でまとまった額が必要になることが予測される。