2018 Fiscal Year Research-status Report
Staudinger反応による高歪み活性種生成を鍵とした新規クリック反応の開発
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17K17749
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| Research Institution | University of Toyama |
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Principal Investigator |
高山 亜紀 富山大学, 大学院医学薬学研究部(薬学), 助教 (40778586)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ベンゾシクロブテン / Staudinger反応 / アジド / 生体直交型反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では,歪みエネルギーを利用した新たな生体直交型反応の開発を目的として,ベンゾシクロブテンの四員環開裂を鍵とした反応開発を行った。本年度は，新規連結反応において，基質（ベンゾシクロブテン，ホスフィン）の構造（特に芳香環の置換基効果）が副反応等に及ぼす効果について調査し，所望の反応の高効率化を目指した。
(I)これまで，基質調製，反応追跡の容易さの観点から芳香環上にジメトキシ基を有するベンゾシクロブテンを基質として連結反応（Staudinger/ring-opening/IMDA）を検討していたが，この反応においてDiels-Alder反応に優先してオルトキノジメタンと水との副反応が収率の低下を招くことが分かっていた。今回，芳香環上に置換基のない単純なアジドベンゾシクロブテンへ基質を変更したところ，水との副反応が大幅に抑えられ，所望の連結体の収率が向上するという結果が得られた。
(II)ホスフィンの芳香環上の置換基効果については，まず１段階目のStaudinger反応の反応速度等への影響が懸念されたため，その影響を調べるために，市販のトリアリールホスフィンを用いてアジドベンゾシクロブテンとの反応を追跡した。その結果，芳香環上置換基の立体障害や，６個の電子吸引基の導入は，Staudinger反応を妨げることが分かった。一方，電子供与基の導入は反応速度を向上させ，１個の電子吸引基導入は反応速度に大きな影響を及ぼさないことが分かった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
前年度水との副反応という大きな課題に直面したが，芳香環上の置換基を変えることで副反応が抑制されたため，本課題を解決することができた。さらに，芳香環上の置換基が高活性中間体のオルトキノジメタンの反応性に影響を及ぼす可能性が示唆されたため，今後の基質設計に有用な情報が得られた。
今年度，市販のホスフィンを用いた初期スクリーニングを行なったことで，ホスフィン分子の芳香環上置換基をどの程度変えてよいか（どの程度の変化なら１，２段階目の反応に影響しないか）の目処が立った。一番の課題は３段階目の反応の高効率化であるので，今回得られた知見をもとに，“反応速度の向上，副反応の抑制”が期待される新たなスチリルホスフィン分子を設計することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今回，高収率で生成物が得られる基質のペアを発見したので，そのものについてはバッファー中や異なるpH下におけるより生理的条件に近づけた系においても反応が効率的に進行するか否かを今後，調査していく。
反応速度の向上やさらなる反応の高効率化については，ホスフィン分子の芳香環上置換基を工夫し，分子内Diels-Alder反応における各基質のHOMO-LUMOのエネルギーを変えることで，解決できるものと考えている。そのため，設計したオリジナルのスチリルホスフィンを次年度合成し本反応に適用していく。合成法については，基質許容性の観点から，Grignard試薬や有機リチウム試薬を用いた方法ではなく，BuchwaldによるCuを用いたカップリング反応を使用する予定である。
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| Causes of Carryover |
学会参加費，旅費が当初計画していたよりも少なく済んだため次年度使用額が生じた。
次年度，ホスフィンを合成するための試薬等購入にあてる予定である。
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