Microglial involvement in ASD pathogenesis and screening of therapeutic target

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17K18401
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 佐柳 友規 東北大学, 生命科学研究科, JSPS特別研究員(RPD) (00527012)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: ミクログリア / 自閉症 / マーモセット / シナプス刈り込み

Outline of Annual Research Achievements

自閉症スペクトラムは、他者とのコミュニケーション能力や社会性などが障害される発達障害の一種である。近年自閉症患者脳でミクログリアの異常や炎症関連因子などの発現増強が報告され、自閉症の発症や病態発現におけるミクログリアの関与が指摘されている。本研究では、ヒトと同じ霊長類であるマーモセットを用いて自閉症モデルを作製し、ミクログリアを介した自閉症病態発現機序の解明と、ミクログリアを標的とした自閉症新規治療法の開発を目的に研究を行った。
抗てんかん薬であるバルプロ酸をある時期に妊婦が服用すると、生まれてきた子の自閉症発症リスクが高まるという臨床報告から、げっ歯類ではバルプロ酸暴露による自閉症モデルを用いた研究が多く行われている。我々は胎生60日目の雌マーモセットにバルプロ酸を経口投与し、生まれてきた仔が複数の自閉症様行動異常を示すことを確認している。また、このモデルマーモセットではニューロンのシナプス密度増加、刈り込み異常が認められることを示している。
このモデルマーモセットから複数の大脳皮質領域を採取し、各発達段階における遺伝子発現変化をDNAマイクロアレイにより網羅的に解析し、正常発達マーモセットと比較した。また、固定脳切片を用いてミクログリアの形態や数の変化を解析し、自閉症モデルマーモセットと正常発達マーモセットで比較した。自閉症モデルマーモセットのミクログリアは密度の低下、突起の繊細化などの異常形態を示すことが明らかになった。さらに、ミクログリア機能関連分子の発現を比較解析し、自閉症モデルマーモセットのミクログリアは機能異常を有している可能性を示した。以上の結果より、自閉症モデルマーモセットではミクログリアがその形態や機能に異常をきたし、その結果として適切なシナプス刈り込みができなくなっている可能性が示された。