2017 Fiscal Year Research-status Report

Secondary structure analysis of peptides having alpha-(trifluoromethyl)amino acids and its approach to medicinal chemistry

Research Project

Project/Area Number	17K19495
Research Institution	Nagasaki University
Principal Investigator	田中正一長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (00227175)
Project Period (FY)	2017-06-30 – 2020-03-31
Keywords	有機化学 / 生体分子 / 薬学 / 分子認識 / 蛋白質 / ペプチド / ２次構造
Outline of Annual Research Achievements	αCF3-アミノ酸の不斉合成：１．ラセミαCF3-アミノ酸のBINOLエステルによる光学分割：　Burgerらの方法に準じて、ラセミ体のαCF3-ジ置換アミノ酸を2-アルコキシカルボニルイミン-3,3,3-トリフルオロプロピオネートを原料として合成した。そして、(R)-BINOLエステルに変換すると、αCF3アラニン、αCF3バリンなどのジアステレオマーをカラムクロマトグラフィーやプレパラティブTLCにより分離することが可能であり、光学活性αCF3アミノ酸を数種類ほど合成できた。この方法により、αCF3-Aibを数百mgスケールで合成した。　２．不斉反応を利用した方法：基質イミン体にキラル補助剤を導入したジアステレオ選択的1,2-付加反応あるいはキラルなリガンドを用いた不斉触媒による不斉1,2-付加反応により、光学活性なCF3-アミノ酸の合成ができないかを検討したが上手く反応が進行しなかった。また、不斉トリフルオロメチル化により光学活性なCF3-アミノ酸の合成ができないかを検討したが、現在までのところ反応が進行しなかった。 αCF3-Aib含有ペプチドの合成研究：キラルなαCF3-Aibをペプチドの中に導入する反応条件を精査した。また、Brigaudらの報告に準じ、反応中間体として酸無水物を経由する方法により、液相法によりαCF3-Aibをペプチド中に導入した。このペプチドは、結晶になったのでＸ線結晶解析を行い、ジアステレオマー間での２次構造の比較を行った。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason ラセミ体の光学分割により光学活性αCF3-ジ置換アミノ酸を各種合成でき、αCF3-AibをL-Leu中に導入したペプチドを合成し、その２次構造をＸ線結晶解析により調べることができた。αCF3-Aib含有ペプチドの２次構造解析の部分は、良好に進捗した。その一方で、光学活性αCF3-ジ置換アミノ酸の不斉反応を利用した合成と効率的なペプチド合成は上手く進行していないので、今後、条件を検討する予定である。
Strategy for Future Research Activity	計画に従い、αCF3-ジ置換アミノ酸を導入したペプチドを合成し、そのペプチドの２次構造を解析しながら成果を出し、チャレンジングな課題である光学活性αCF3-ジ置換アミノ酸の不斉合成も検討する。
Causes of Carryover	各種のαCF3ジ置換アミノ酸の不斉合成が予定のようには進行しなかったので、既に合成できたαCF3-Aibを含有するペプチドの合成とそのペプチドの２次構造解析を優先して実施したため。次年度使用額は不斉合成のための試薬代として使う予定である。