2019 Fiscal Year Annual Research Report
Metformin-induced oxidative stress response mediates anti-tumor immunity
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17K19598
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
鵜殿 平一郎 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (50260659)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2020-03-31
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| Keywords | 免疫疲弊 / 免疫代謝 / 免疫監視 / 酸化ストレス応答 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
２型糖尿病治療薬メトホルミンの担がんマウスへの投与により、固形がんの増大は有意に遅延する。また、免疫チェックポイント阻害薬との併用により相乗効果が認められる。これらの分子メカニズムを明らかにすることが本研究課題の目的である。
（１）melanomaMO5担がんマウスにおいて、未治療群、メトホルミン（Met）投与群、抗PD-1抗体投与群、Met+抗PD-1抗体投与群の計４群におけるCD8TILsと腫瘍細胞におけるRNAseq解析を行った。CD8TILsと腫瘍細胞はFACSソート後のものを用いた。各治療群により遺伝子発現は変化しており、とりわけ併用群ではIFNgとそれに反応した多くの転写因子群が認められた。これはCD8TILsと腫瘍細胞双方において認められた。さらに、Met+抗PD-1抗体投与群では、腫瘍細胞においてミトコンドリア呼吸鎖を構成する分子群の発現が有意に低下していた。この現象はCD8TILsでは見られなかった。
（２）HO-1KOマウスのかわりに、Nrf2コンディショナルマウスを作成した。本マウスは、Nrf2flox/floxマウスとグランザイムB-Creマウスを交配して得られたマウスで、CD8T細胞が抗原認識後に活性化されるとNrf2を欠損するしくみである。本マウスにおけるCD8TILsではNrf2の下流に位置すると考えられているHO-1の発現上昇は消失していた。また、Met依存性、及びMet+抗PD-1抗体投与群による抗腫瘍効果は消失していた。さらに、CD8TILsのリン酸化S6蛋白（p-S6）、p62、Ki67の上昇は完全に消失していた。以上の実験結果から、腫瘍内におけるCD8TILsの増殖は、Nrf2依存性であることが明らかになった。
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