2018 Fiscal Year Research-status Report
内軟骨性骨形成と関節軟骨維持・再生を対象としたニュートリゲノミクス研究
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17K19757
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
滝川 正春 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (20112063)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
青山 絵理子 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (10432650)
星島 光博 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 助教 (30736567)
久保田 聡 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (90221936)
西田 崇 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (30322233)
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| Project Period (FY) |
2017-06-30 – 2020-03-31
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| Keywords | 軟骨 / ニュートリゲノミクス / 糖質 / アミノ酸 / CCN2/CTGF / CCN3/Nov / メラトニン / 成長板 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１）ヒト軟骨細胞様培養細胞株HCS-2/8をグルコース飢餓状態で培養するとCCN3/Novの遺伝子発現が顕著に上昇することを昨年報告したが、もう一つの軟骨代謝に重要なCCNタンパク質CCN2/CTGFはグルコース飢餓で遺伝子発現は低下した。CCN2とCCN３はお互いに遺伝子発現を負に制御することは以前に報告しており、また、CCN３の過剰発現TGマウスは内軟骨性骨形成が障害されて低成長を示したことから、グルコース飢餓状態は単に栄養状態が悪くなり栄養源が不足したから低成長になったのではなく、軟骨成長を制御するこれらの重要なCCNタンパク質の遺伝子発現を制御することによって発育障害を起こすことが示唆された。なお、グルコサミンとメチルグリオキサールのCCN2遺伝子発現に対する予備的検討では、現段階では特に影響は見られていない。
２）マウス軟骨（細胞）にメラトニン受容体MT１とMT2が存在すること、メラトニン合成酵素AANATとHIOMTが発現しメラトニンを産生することを明らかにした。また、メラトニンを軟骨細胞培養系に添加することにより、細胞増殖とCol2a1, Aggrecan, Sox9の発現が亢進したが、Col10a1は阻害された。従って、メラトニンは軟骨細胞の増殖、成熟を促進するが肥大化は阻害することが明らかとなった。なお、メラトニン合成と受容体発現に日内リズムが関連していることも明らかになった。すなわち、トリプトファン代謝物としてセロトニンだけでなくメラトニンが軟骨の成長・発育に重要であることが明らかになった。なお、軟骨細胞の分化機構を亢進させるジブチリルcAMPでHCS-2/8細胞のポリアミン合成酵素オルニチン脱炭酸酵素の遺伝子発現が亢進したが、CCN2遺伝子発現はむしろ低下したので、この点に関しては、今後さらに検討を続ける予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、三大栄養素のうち糖質代謝物としては、飢餓状態による発育障害が単に栄養源が不足するからではなく、グルコース飢餓状態における軟骨成長因子CCN2/CTGFの発現抑制、しかも相反する作用を有するCCN3/Novによる負の制御によるCCN2の発現抑制が関与するなど、糖質代謝物としての新たな追加例は例示できていないものの、グルコースのニュートリゲノミクスについて、深く掘り下げる研究成果が得られた。また、アミノ酸代謝産物としては、2例目としてトリプトファン代謝産物で、セロトニンがさらに代謝されたメラトニンについて成果をあげて、学会発表だけでなく、論文として国際誌に発表することまでできた。
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| Strategy for Future Research Activity |
糖質代謝物に関してはグルコースによる、軟骨成長因子CCN2/CTGFの発現調節機構が明らかになり、アミノ酸代謝産物に関しては、新たにメラトニンが軟骨ニュートリゲノミクスの二例目となることが明らかになった。この過程で、特に後者については論文化を急いだが故に、メタボローム解析が先送りとなったが、これを遂行して新たな調節機能を有する代謝物の探索を行う。
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| Causes of Carryover |
新たに得られたデータの論文化に時間と労力を費やす比率が高くなったため、その分、費用のかかるメタボローム解析実験（外注）がさらに次年度へと先送りになった。その結果、相応の次年度使用額が生じたが、この金額はメタボローム解析を行えば、使用し尽くしてしますことになる金額であり、次年度はその計画をしている。なお、メタボローム解析は軟骨ニュートリゲノミクスの例を予想し得る代謝物で容易に示すことが出来なかったための代替手段とするとともに、予想どおりに示し得た場合はさらに数多くの例を見出して飛躍的に研究を進展させるために計画していたものであり、最終年度になったからと行って、すでに糖質代謝物とアミノ酸代謝物の例をそれぞれ1例および2例示すことができ、しかも着実に論文化して国際誌に出版も出来た以上、決して研究の遅れを示すものではない。
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[Presentation] Fibroblast Growth Factor 1 (FGF-1) impinges on Chondrocyte Degradation in OA through Matrix Metalloproteinase 13 (MMP-13) and Connective Tissue Growth Factor (CCN2).2019
Author(s)
El-Seoudi, A., Abd El Kader, T., Nishida, T., Aoyama, E., Eguchi, T., Takigawa, M. and Kubota, S.
Organizer
The 2018 ASBMR Symposium: Skeletal Contributions to Joint Degeneration and Osteoarthritis
Int'l Joint Research / Invited
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