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2018 Fiscal Year Research-status Report

乳腸相関の実態解明と腸管から乳腺への遠隔制御技術の確立

Research Project

Project/Area Number 17K19882
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

野地 智法  東北大学, 農学研究科, 准教授 (10708001)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 菅原 準一  東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 教授 (60280880)
米山 裕  東北大学, 農学研究科, 准教授 (10220774)
北澤 春樹  東北大学, 農学研究科, 准教授 (10204885)
麻生 久  東北大学, 農学研究科, 教授 (50241625)
渡邊 康一  東北大学, 農学研究科, 助教 (80261494)
Project Period (FY) 2017-06-30 – 2020-03-31
Keywords乳腺 / 腸管 / 免疫 / 微生物 / ヒト / マウス
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、乳腺と腸管の授乳期特有の遠隔臓器間相互作用の実態を実証すべく、妊娠期から授乳期にかけて、抗生物質を用いて腸内環境を攪乱させたマウスを作出し、その後の乳腺での免疫誘導(特に移行抗体の主たるサブクラスであるIgAの産生)を評価した。その結果、妊娠~授乳中の母体の腸内環境を攪乱させることで、移行抗体産生(IgA産生)は有意に減少することが示された。本結果は、母体の腸内の微生物環境が乳腺での免疫発達(特に、移行抗体産生)に重要な役割を有していることを示すものであった。
授乳期の乳腺中には、移行抗体のみならず、各種の微生物が存在していることを、我々はこれまでの研究を通して報告しており、それらは、子の腸内環境の発達に重要な役割を有していると推測している。マウスを用いた試験から、乳腺における免疫および微生物環境の発達は、それぞれ独立した機序によって促されていると考えられているが、妊娠~授乳期間のヒトの腸内および乳腺での免疫および微生物環境を詳細に解析した研究は殆どない。そこで、本研究では、妊娠中および授乳中の母体より、糞便および乳汁を採取し、その中に含まれるIgA量および微生物の種を、ELISA法および次世代シーケンサーを用いたメタゲノム解析を用いて明らかにすることで、ヒトの乳腺および腸管における免疫・微生物環境の実態を明らかにすることを目指している。現在、サンプル採取を継続しているところであり、令和元年度中に、その成果がまとまる予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

妊娠中および分娩後のヒトサンプルを採取しているが、予定していた数のサンプル採取に多少の時間がかかっているが、令和元年度中に研究成果を報告すべく、実験を継続している。

Strategy for Future Research Activity

申請者のこれまでのマウスを用いた研究から、授乳期の乳腺には、腸内に本来生息する常在菌が多数生息していることが明らかにされている。このことは、腸管と乳腺には、双方の微生物環境を制御可能な妊娠期・授乳期特有の相互作用「乳腸相関」が存在することを強く示唆している。そこで、本課題では、マウスで得られた知見をヒトで実証すべく、[Step 1] 妊娠期(妊娠20週および36週)および授乳期(産後4週)の同一被験者より糞便と乳汁(乳汁は産後4週のみ)を採取する(被験者は、20歳以上45歳未満の30名)。(←現在、実施中)。[Step 2]得られたサンプルより微生物由来DNAを抽出し、PCRにより16sリボソームRNA遺伝子を増幅した後、次世代シーケンサーを用いたメタゲノム解析に供することで微生物叢解析を行う。さらには、[Step 3]腸内・乳汁中の微生物叢の関連性を明らかにすべく、微生物集団解析ソフト(QIIME)を用いた主成分解析を実施する。

Causes of Carryover

研究期間を当初予定していた2年間から3年間に延長したため。平成30年度から令和元年度に繰り越しした研究経費は、ヒトサンプルを解析するために、計画的に使用する。

  • Research Products

    (31 results)

All 2019 2018

All Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 2 results) Presentation (24 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 4 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Gut microbiota development in mice is affected by hydrogen peroxide produced from amino acid metabolism during lactation.2019

    • Author(s)
      Shigeno Y, Zhang H, Banno T, Usuda K, Nochi T, Inoue R, Watanabe G, Jin W, Benno Y, Nagaoka K
    • Journal Title

      FASEB J.

      Volume: 33 Pages: 3343-3352

    • DOI

      10.1096/fj.201801462R

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Lipopolysaccharide (LPS)-binding protein stimulates CD14-dependent Toll-like receptor 4 internalization and LPS-induced TBK1-IKKe-IRF3 axis activation.2018

    • Author(s)
      Tsukamoto H, Takeuchi S, Kubota K, Kobayashi Y, Kozaki S, Ukai I, Shichiku A, Okubo M, Numasaki M, Kanemitsu Y, Matsumoto Y, Nochi T, Watanabe K, Aso H, Tomioka Y.
    • Journal Title

      J. Bio. Chem.

      Volume: 293 Pages: 10186-10201

    • DOI

      10.1074/jbc.M117.796631

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Phenotypic and functional analysis of bovine peripheral blood dendritic cells before parturition by a novel purification method.2018

    • Author(s)
      Zhuang T, Urakawa M, Sato H, Sato Y, Taguchi T, Umino T, Katto S, Tanaka K, Yoshimura K, Takada N, Kobayashi H, Ito M, Rose MT, Kiku Y, Nagasawa Y, Kitazawa H, Watanabe K, Nochi T, Hayashi T, Aso H
    • Journal Title

      Anim. Sci. J.

      Volume: 89 Pages: 1011-1019

    • DOI

      10.1111/asj.13014

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of a novel mechanism of action of bovine IgG antibodies specific for Staphylococcus aureus.2018

    • Author(s)
      Furukawa M, Yoneyama H, Hata E, Iwano H, Higuchi H, Ando T, Sato M, Hayashi T, Kiku Y, Naagsawa Y, Niimi K, Usami K, Ito K, Watanabe K, Nochi T, Aso H
    • Journal Title

      Vet. Res.

      Volume: 49 Pages: 22

    • DOI

      10.1186/s13567-018-0517-y

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Development of immune and microbial environments is independently regulated in the mammary gland.2018

    • Author(s)
      Niimi K, Usami K, Fujita Y, Abe M, Furukawa M, Suyama Y, Sakai Y, Kamioka M, Shibata N, Park EJ, Sato S, Kiyono H, Yoneyama H, Kitazawa H, Watanabe K, Nochi T, Aso H
    • Journal Title

      Mucosal Immunol.

      Volume: 11 Pages: 643-653

    • DOI

      10.1038/mi.2017.90

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Well-Developed Mucosal Immune Systems of Birds and Mammals Allow for Similar Approaches of Mucosal Vaccination in Both Types of Animals2018

    • Author(s)
      Nochi T, Jansen CA, Toyomizu M, van Eden W
    • Journal Title

      Front. Nutr.

      Volume: 5 Pages: 60

    • DOI

      10.3389/fnut.2018.00060

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Identification of the origin and specificity of maternal IgA antibodies produced in the mammary gland2019

    • Author(s)
      宇佐美克紀、新實香奈枝、佐々木志保、古川睦実、伊藤駿、馬場柚里、山内清哉、渡邊康一、麻生久、野地智法
    • Organizer
      第125回日本畜産学会
  • [Presentation] IL-2Rg欠損が免疫・微生物・代謝系に与える影響とX-SCIDブタへの胎生期造血幹細胞移植の有用性評価2019

    • Author(s)
      伊藤駿、鈴木俊一、淵本大一郎、大西彰、板野理、北郷実、松田祐子、盛田彰太郎、古川睦実、新實香奈枝、宇佐美克紀、渡邊康一、麻生久、野地智法
    • Organizer
      第125回日本畜産学会
  • [Presentation] Microarray analysis of bovine mammary epithelial cells stimulated with mastitis pathogens2019

    • Author(s)
      高木理宏、小松稜弥、Julio Villena、Leonardo Albarracin、Md. Aminul Islam、須田義人、大坪和香子、野地智法、麻生久、北澤春樹
    • Organizer
      第125回日本畜産学会
  • [Presentation] 暑熱環境下のニワトリにおける液性免疫機能の低下機序の解明2019

    • Author(s)
      平川良太、野地智法、喜久里基、古川恭平、村井篤嗣、豊水正昭
    • Organizer
      第125回日本畜産学会
  • [Presentation] Intestinal microflora changes during lactation and has relevance to the specificity of milk IgA and diversity of microflora in the mammary gland2018

    • Author(s)
      Niimi K, Usami K, Furukawa M, Sasaki S, Watanabe K, Aso H, Nochi T
    • Organizer
      Mucosal Immunology Course & Symposium (MICS2018)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] CCL28-mediated chemotaxis for the recruitment of IgA-producing plasma cells into the mammary gland depends on the lactation-related but not bacterial stimulus2018

    • Author(s)
      Nochi T, Niimi K, Usami K, Furukawa M, Sasaki S, Kiyono H, Watanabe K, Aso H
    • Organizer
      Mucosal Immunology Course & Symposium (MICS2018)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] シクロフィリンAの乳頭投与が乳汁中体細胞数に与える影響2018

    • Author(s)
      佐藤佑子、吉村梢、浦川めぐみ、庄涛、田中孝太朗、遠藤佑真、伊藤愛、小堤知行、小林宏子、高田直和、渡邊康一、野地智法、麻生久
    • Organizer
      第68回東北畜産学会
  • [Presentation] 抗菌剤による母体の腸内細菌叢攪乱がもたらす母乳を介した仔への影響評価2018

    • Author(s)
      新實香奈枝、宇佐美克紀、佐々木志保、古川睦実、伊藤駿、馬場柚里、渡邊康一、麻生久、野地智法
    • Organizer
      第68回東北畜産学会
  • [Presentation] 暑熱条件下で抗原接種した鶏の液性免疫応答が遅延する原因解明2018

    • Author(s)
      平川良太、野地智法、喜久里基、古川恭平、村井篤嗣、豊水正昭
    • Organizer
      第124回日本家禽学会
  • [Presentation] Elucidation of immunological and metabolic alterations associated with heat-stress in chickens2018

    • Author(s)
      Hirakawa R, Nochi T, Furukawa K, Kikusato M, Toyomizu M
    • Organizer
      2018 Fall Meeting of Japan Poultry Science Association International Symposium
  • [Presentation] ファージディスプレイ法による乳房炎由来黄色ブドウ球菌特異的ペプチドの探索2018

    • Author(s)
      岩松隼矢、米山竜太、古川睦実、野地智法、松田敬一、安藤太助、米山裕
    • Organizer
      第5回乳房炎サマーキャンプ
  • [Presentation] Effect of probiotic Bacillus Subtilis C-3102 strain on function of dendritic cells in bovine peripheral blood before and after parturition2018

    • Author(s)
      Zhuang T, Urakawa M, Sato H, Kobayashi H, Sato Y, Ashida N, Otomo N, Watanabe K, Nochi T, Aso H
    • Organizer
      The 30th World Buiatrics Congress
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Oral feeding with a probiotics Bacillus subtilis C-3102 modulates the immune and metabolic functions in dairy cattle, resulting in prevention of mastitis2018

    • Author(s)
      Urakawa M, Sato H, Zhuang T, Taguchi T, Katto S, Tanaka K, Kobayashi H, Ito M, Sato Y, Ashida N, Otomo N, Watanabe K, Nochi T, Aso H
    • Organizer
      The 30th World Buiatrics Congress
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] パイエル板から乳腺へのIgA産生細胞遊走の実証2018

    • Author(s)
      宇佐美克紀、新實香奈枝、古川睦実、佐々木志保、伊藤駿、馬場柚里、渡邊康一、麻生久、野地智法
    • Organizer
      第5回乳房炎サマーキャンプ
  • [Presentation] 乳中の炎症誘起因子シクロフィリンAの存在様式と乳房炎発症との関連性2018

    • Author(s)
      吉村梢、海野剛、浦川めぐみ、庄涛、田中孝太朗、遠藤佑真、佐藤佑子、小堤知行、佐藤秀俊、渡邊康一、野地智法、麻生久
    • Organizer
      第5回乳房炎サマーキャンプ
  • [Presentation] パイエル板から乳腺に遊走するIgA産生細胞の同定2018

    • Author(s)
      宇佐美克紀、新實香奈枝、佐々木志保、馬場柚里、古川睦実、伊藤駿、渡邊康一、麻生久、野地智法
    • Organizer
      第161回日本獣医学会
  • [Presentation] ウシ乳房炎誘起因子シクロフィリンAの乳汁における存在様式2018

    • Author(s)
      吉村梢、海野剛、浦川めぐみ、庄涛、田中孝太朗、遠藤佑真、佐藤佑子、小堤知行、佐藤秀俊、渡邊康一、野地智法、麻生久
    • Organizer
      第161回日本獣医学会
  • [Presentation] 3D可視化技術を用いたパイエル板の濾胞・傍濾胞領域の形態学的解析2018

    • Author(s)
      馬場柚里、古川睦実、新實香奈枝、宇佐美克紀、佐々木志保、伊藤駿、渡邊康一、麻生久、野地智法
    • Organizer
      第161回日本獣医学会
  • [Presentation] The role of Peyer’s patches in producing maternal IgA antibodies2018

    • Author(s)
      Usami K, Niimi K, Aso H, Nochi T
    • Organizer
      第47回日本免疫学会
  • [Presentation] The disturbance of maternal microbial environment affects the intestinal immune development in offspring2018

    • Author(s)
      Niimi K, Usami K, Aso H, Nochi T
    • Organizer
      第47回日本免疫学会
  • [Presentation] 乳房炎研究の最先端~ここまで分かった乳腺免疫~2018

    • Author(s)
      野地智法
    • Organizer
      第49回日本家畜臨床学会
    • Invited
  • [Presentation] ここまで分かった乳腺免疫2018

    • Author(s)
      野地智法
    • Organizer
      NOSAI宮城勉強会
    • Invited
  • [Presentation] 免疫不全ブタを用いた医農連携研究の最前線2018

    • Author(s)
      野地智法
    • Organizer
      広島大学RCAS特別セミナー
    • Invited
  • [Presentation] 乳腺の機能形成に関わる免疫微生物ダイナミクス2018

    • Author(s)
      野地智法
    • Organizer
      第26回中四国乳房炎協議会
    • Invited
  • [Patent(Industrial Property Rights)] ウシ乳房炎に対する粘膜ワクチン組成物2018

    • Inventor(s)
      林智人、菊佳男、長澤裕哉、秋吉一成、澤田晋一、麻生久、野地智法
    • Industrial Property Rights Holder
      林智人、菊佳男、長澤裕哉、秋吉一成、澤田晋一、麻生久、野地智法
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2018-147175

URL: 

Published: 2019-12-27  

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