2019 Fiscal Year Annual Research Report
Misregulation of KIF1A in motor neuron disease
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17KK0139
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
丹羽 伸介 東北大学, 学際科学フロンティア研究所, 准教授 (30714985)
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| Project Period (FY) |
2017 – 2019
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| Keywords | KIF1A / 遺伝性痙性対麻痺 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経細胞においては軸索輸送とよばれる細胞内物質輸送メカニズムが発達している。KIF1Aは軸索輸送を担う分子モータータンパク質である。KIF1Aはいわば神経細胞内のトラックである。これまではKIF1Aモーターのような神経細胞内のトラックの機能の低下が神経疾患の原因であると考えられてきた。運ばれる荷物の量が減ってしまうことで疾患になるというのは直感的にも理解しやすいし、事実、そのような例も多数見つかってきている。近年、全ゲノムシークエンスによる疾患変異解析が発達した結果、KIF1A遺伝子の変異が様々な神経疾患の原因のホットスポットの一つであることがわかってきた。本研究では線虫の分子遺伝学と分子モータータンパク質の運動を1分子レベルで解析する生物物理学の方法とを駆使して、軸索輸送の亢進が神経疾患の原因となることを示した。CRISPR/cas9によるゲノム編集を用いてヒトの神経疾患で見られるのと相同なアミノ酸変異を線虫に導入してその表現型を解析したところ、シナプス小胞が軸索の末端に蓄積していることが分かった。全反射蛍光顕微鏡法(TIRF)と呼ばれる顕微鏡法を用いて、健常者のKIF1Aと疾患変異を導入したKIF1A運動を観察し、その運動を比較解析した結果、疾患変異を有するKIF1Aは健常者由来のKIF1Aに比べて活性が亢進していることが分かった。研究成果をPNAS誌に発表した。
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