A Research of Epithelium-Immune Interaction during Mucosal Repair in Inflammatory Bowel Disease

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 17KK0166
• Research Institution: University of Toyama
• Principal Investigator: 林 周作 富山大学, 和漢医薬学総合研究所, 助教 (10548217)
• Project Period (FY): 2018 – 2020
• Keywords: 腸管粘膜修復 / 腸管上皮 / GPCR / CMKLR1 / 大腸上皮オルガノイド

Outline of Annual Research Achievements

腸管粘膜中の腸管マクロファージと腸管上皮細胞がどのようにコミュニケーションをして、炎症によって傷害を受けた腸管粘膜を修復するのかを解明するために今年度は以下の研究を行った。
渡航前に行った研究において、CD206陽性な常在性の腸管マクロファージを除去したマウスでは、大腸炎発症後の回復反応が遅延する知見を得ている。このことは、炎症によって傷害された腸管粘膜の修復に常在性の腸管マクロファージが寄与することを示唆している。
2019年1月に海外渡航し、ミシガン大学のAsma Nusrat教授のラボで研究を開始した。Nusratラボでは、炎症収束因子として知られているChemerinやResolvinの受容体であるCMKLR1やFPRなどのGタンパク質共役型受容体（GPCR）が、炎症によって傷害された腸管粘膜の修復を制御する機構を明らかにする研究を開始した。CMKLR1受容体を欠損したマウスでは、大腸内視鏡生検によって傷害された腸管粘膜の修復が野生型マウスと比べて有意に抑制された。さらに、大腸上皮幹細胞から大腸上皮オルガノイドを作製し、上皮傷害の修復を評価したところ、CMKLR1欠損マウス由来大腸上皮オルガノイドでは野生型と比較して損傷修復が有意に遅延することを見出した。以上の結果は、CMKLR1が傷害された腸管粘膜の修復反応に積極的に関与することを示唆している。腸管粘膜修復におけるCMKLR1の役割を研究することは、炎症性腸疾患などの慢性炎症疾患で認められる修復機構の異常が起こるメカニズムの解明に繋がると考える。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

渡航前に実施したCD206陽性マクロファージを特異的に除去可能なマウスを用いた研究から、腸管粘膜に存在する常在性の腸管マクロファージが、腸管粘膜の修復に関与することを示す結果を得ることが出来た。
また、予定通り2018年度内にNusratラボで研究を開始することが出来た。Nusratラボで行った研究から、GPCRであるCMKLR1が、傷害された腸管粘膜の修復への寄与を示唆する知見を得た。大腸上皮オルガノイドを用いた研究から、上皮細胞に発現するCMKLR1が、損傷修復に重要であることが考えられる。
さらに、今後の研究の糧となる技術や研究人脈を幅広く得ることを心がけ行なっている。
以上のことから、当初の計画通りおおむね順調に進展していると考える。

Strategy for Future Research Activity

CMKLR1欠損マウスにおいて認められた腸管粘膜の修復遅延についてメカニズムを解明する。具体的には、腸管上皮細胞の増殖および遊走の制御にCMKLR1が関与しているのかを明らかにする。また、修復過程におけるCMKLR1の発現および局在と上皮細胞の分化とが相関するかについて解析する。
CMKLR1はマクロファージにも発現していることが知られており、常在性の腸管マクロファージが腸管粘膜修復に関与することから、炎症により傷害された腸管粘膜の損傷修復における、腸管マクロファージのCMKLR1の役割の解明を行う。
また、腸管粘膜修復の制御機構における腸管上皮細胞ならびに腸管マクロファージに発現するFPRの役割についても研究を行う予定である。