シナプス可塑性の基盤となるシナプス解離制御機構の解明

2006 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18500263
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 木下 彩栄 京都大学, 医学部, 教授 (80321610)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 植村 健吾 京都大学, 医学研究科, 助手 (00378663)
• Keywords: シナプス / シナプス可塑性 / N-cadherin / プレセニリン / アルツハイマー病

Research Abstract

アルツハイマー病ではシナプスの変性が初期から観察されるが、現在までにその原因は解明されていない。われわれは、平成18年度において細胞レベルの実験結果で、族性アルツハイマー病の原因遺伝子であるプレセニリン(PS1)がN-cadherinというシナプス蛋白を切断することにより、これまで知られていなかったWntシグナリングを調節するメカニズムがあることを見出した。さらに、この切断は、アルツハイマー病で沈着するアミロイドAβによって抑制されることを初めて見出した。この結果より、アルツハイマー病におけるPS1によるシナプスの調節機構という面で、新しい視点から病態を明らかにすることができた。今後は、これをヒトアルツハイマー病脳の組織にて検証する予定であるとともに、細胞レベルにおける検証を進めていく予定である。具体的には、マウス脳の初代培養細胞を利用して、オンチップ上に回路を人工的に作成し、これにN-cadherinが切断されないような変異プレセニリンを導入したり、Aβを投与することによって、神経伝達がどのように変化するのかということを調べて行く(東京医科歯科大学との共同研究)。これは、今後孤発性のアルツハイマー病のシナプス変性の病態を考えていく上で極めて大きい意義があると考える。平成19年度は、これらの結果を踏まえて変異N-cadherinを有するノックインマウスをモデルマウスとして用い(現在作成中)、in vivoでもPS1によるシナプス蛋白の制御がどのようにおこなわれているか、を検証していきたいと考えている。

Research Products

• [Journal Article] Amyloid beta inhibits ectodomain shedding of N-cadherin via down-regulation of cell-surface NMDA receptor. (2007)
  • Author(s): Uemura K., Kuzuya, A., Aoyagi, N., Ando, K., Shimozono, Y., Ninomiya, H., Shimohama, S., Kinoshita, A.
  • Journal Title: Neuroscience 145 Pages: 5月10日
• [Journal Article] Characterization of N-cadherin cleavage by ADAM10 and Presenilin 1. (2006)
  • Author(s): Uemura, K., Kihara T, Kuzuya, A., Okawa, K., Sugimoto H, Kinoshita, A*, Shimohama S.* (*shared last author)
  • Journal Title: Neuroscience Letters 402 Pages: 278-283
• [Journal Article] Modulation of beta-catenin nuclear signaling via epsilon-cleavage of N-cadherin. (2006)
  • Author(s): Uemura, K., Kihara T., Kuzuya, A., Okawa, K., Bito H, Ninomiya H, Sugimoto H, Kinoshita, A*, Shimohama S.* (*shared last author)
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 345 Pages: 951-958