2007 Fiscal Year Annual Research Report
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18580089
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
亀井 康富 Tokyo Medical and Dental University, 難治疾患研究所, 准教授 (70300829)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菅波 孝祥 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (50343752)
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| Keywords | 骨格筋 / 脂質代謝 / 絶食 / RXR / FOXO1 / SREBP1c / 核内受容体 / 転写因子 |
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| Research Abstract |
「寝たきり」や「ギプス固定」等により骨格筋を使わない状態が続くと、骨格筋量が減少し、その機能が低下する(廃用性筋萎縮/アトロフィー)。しかし、この廃用性筋萎縮の生じるメカニズムは不明である。本研究は骨格筋量の調節分子として、廃用性筋萎縮時に著しく変動する転写因子であるFOX01および関連分子に着目し、骨格筋の萎縮・増量の分子機構の解明を目指し研究を行うものである。
FOX01マウスの遺伝子発現および養細胞を用いたin vitroの検討から、FOX01による筋萎縮はA)蛋白質分解の促進、B)細胞増殖抑制、C)蛋白質合成の抑制、という経路の遺伝子発現を増強するためであることが示唆された。さらに、絶食・再摂食のようなエネルギー状態の変動により骨格筋において核内受容体RXRγの遺伝子発現がFOX01と逆方向に変動することを見出した。さらに、骨格筋特異的にRXRγあるいはそのドミナントネガティブ変異体を過剩発現するトランスジェニックマウス(RXRγマウスおよびDN-RXRγマウス)を作製し、その骨格筋ではそれぞれSREBP1cの遺伝子発現が著しく増加あるいは減少していることを見出した。以前に作製していたFOX01を骨格筋で過剩発現するトラスジェニックマウス(FOX01マウス)ではSREBP1cおよびRXRγの遺伝子発現が減少していた。In vitroの解析によりFOX01はRXR/LXRを介するSREBP1cの遺伝子活性化を抑制する事を明らかにした。これらの結果は、骨格筋においてSREBP1cの遺伝子発現はRXR/LXRにより活性化され、FOX01により負に調節されることをin vivo, in vitroで示すものである。
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[Journal Article] Foxol represses expression of musclin, a skeletal muscle-derived secretory factor.2007
Author(s)
A. Yasui, H. Nishizawa, Y. Okuno, K. Morita, H. Kobayashi, K. Kawai, M. Matsuda, K. Kishida, S. Kihara, Y. Kamei, Y. Ogawa, T. Funahashi, and I. Shimomura.
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Journal Title
Biochemical and Biophysical Research Communications 364
Pages: 358-365
Peer Reviewed
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[Journal Article] FOXO1 regulates the expression of 4E-BP1 and inhibits mTOR signaling in mammalian skeletal muscle.2007
Author(s)
R. J. Southgate, B. Neill, O. Prelovsek, A. El-Osta, Y. Kamei, S. Miura, O. Ezaki, T. J. McLoughlin, W. Zhang, T.G. Unterman, and M. A. Febbraio.
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Journal Title
Journal of Biological Chemistry 282
Pages: 21176-21186
Peer Reviewed
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