2020 Fiscal Year Annual Research Report
疾患関連タンパク質のタグ化を誘導する新創薬モダリティ
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18H02551
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
石川 稔 東北大学, 生命科学研究科, 教授 (70526839)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 創薬化学 / タグ化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
低分子創薬の主流は、阻害薬・作動薬・拮抗薬など、疾患関連タンパク質の機能制御である。しかし、この「鍵と鍵穴創薬」が通用しない疾患関連タンパク質については創薬成功例が少ないのが実情である。このことから、新しい低分子創薬技術の開発は、アンメットメディカルニーズや医療費高騰を解決する方策として、チャレンジングであるが重要な学術的課題である。本研究では、タンパク質を「タグ化」する分子の創製を通じて、疾患関連タンパク質の存在量・局在・翻訳後修飾などを人工的に制御することを示し、疾患関連タンパク質の機能を制御する「鍵と鍵穴創薬」とは異なる新しい創薬技術を複数提案することを目指す。
具体的には、オートファジーにかかわるタグと標的タンパク質リガンドを連結させた分子、標的タンパク質を小胞体に局在させるよう、標的タンパク質のタグ化を誘導する化合物を合成している。また、タンパク質品質管理機構が認識する変性タグを標的タンパク質に連結した化合物を合成し、神経変性疾患の原因タンパク質（ハンチントン病の原因タンパク質：変異ハンチンチン）を分解誘導できることを確認した。
タンパク質にタグを共有結合させる反応を開発し、その応用を検討している。共同研究により、タンパク質のアミノ酸残基選択的にタグを共有結合する方法論を開発した。この応用例として、低分子化合物の標的同定、疾患関連タンパク質に対する低分子リガンドのスクリーニング、抗体医薬の位置選択的修飾などを遂行している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
オートファジーにかかわるタグと標的タンパク質リガンドを連結させた分子が、オートファジーを人工的に誘導するとの仮説のもと、新規化合物を設計・合成している。また、分泌タンパク質や膜タンパク質の人工的分解誘導を志向し、標的タンパク質を小胞体に局在させるよう、標的タンパク質のタグ化を誘導する化合物を合成している。また、タンパク質品質管理機構が認識する変性タグを標的タンパク質に連結した化合物を合成し、神経変性疾患の原因タンパク質を分解誘導できることを確認した。
タンパク質にタグを共有結合させる反応を開発し、その応用を検討している。共同研究により、タンパク質のアミノ酸残基選択的にタグを共有結合する方法論を開発した。この応用例として、低分子化合物の標的同定、疾患関連タンパク質に対する低分子リガンドのスクリーニング、抗体医薬の位置選択的修飾などを遂行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
・オートファジータグと標的タンパク質リガンドを連結させた分子が、オートファジーを人工的に誘導するとの仮説のもと、化合物の合成・活性評価を継続する。
・分泌タンパク質や膜タンパク質の人工的分解誘導を志向し、標的タンパク質を小胞体に局在させるよう、標的タンパク質のタグ化を誘導する化合物を合成し、その生物活性を生細胞を用いて評価する。
・タンパク質品質管理機構が認識する変性タグを標的タンパク質に連結した化合物に関して、メカニズム解析を進め、論文投稿する。
・凝集タンパク質を特異的にタグ化する技術を開発し、その医療応用法を模索する。
・タンパク質のアミノ酸残基特異的にタグ化する技術開発を継続し、その応用を検討する。応用例として、低分子化合物の標的同定、疾患関連タンパク質に対する低分子リガンドのスクリーニング、抗体医薬の位置選択的修飾などを計画している。
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