2020 Fiscal Year Annual Research Report
薬物代謝能制御におけるRNA編集の意義と医薬品によるADARの機能変動の解析
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18H02573
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
中島 美紀 金沢大学, ナノ生命科学研究所, 教授 (70266162)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | RNA編集 / 転写後修飾 / 薬物代謝酵素 / シトクロムP450 / 核内受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬物代謝酵素は、医薬品有効成分の血中濃度を規定し、薬効や副作用発症を左右する因子として重要であり、その発現変動要因を解明する研究は、医薬品開発の効率化および医薬品適正使用の観点から社会的ニーズが高い。我々は薬物代謝酵素の発現制御にmicroRNAが重要な役割を担っていることを先駆的に明らかにしてきた。遺伝子発現の転写後調節の重要性が明らかになるにつれ、mRNAとmicroRNAのRNA編集(塩基の修飾による性質変化)の影響を解明する必要性が示唆された。本研究では、肝臓に発現するシトクロムP450 (P450, CYP) などの薬物代謝酵素の発現制御におけるRNA編集の寄与を明らかにし、創薬や薬物治療に役立てるための情報基盤を構築することを目的としている。
本年度は、RNA編集を担う酵素であるADAR1の発現が、どのような要因によって制御されているか検討した。その結果、
肺におけるADAR1の発現量がタバコ煙抽出物への曝露により有意に低下し、それが酸化ストレス防御因子であるsuperoxide dismutaseやhemeoxygenase-1の発現を低下させる要因となっていることを明らかにし、Toxicol Lett.に発表した。
また、薬物代謝酵素の誘導に重要な役割を示す核内受容体pregnane X receptor (PXR)の発現がRNA編集によって制御されている可能性を検討した。薬物代謝酵素の発現量が正常ヒト肝臓に近いレベルに維持されているヒト肝がん由来HepaRG細胞を用いて、ADAR1をノックダウンしたところ、PXR 発現量の有意な上昇が認められ、CYP3A4の誘導能の増加をもたらすことも明らかにし、Drug Metab. Pharmacokinet. に発表した。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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