2018 Fiscal Year Annual Research Report
大脳辺縁系と睡眠覚醒制御系との構造的・機能的連関の解明
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18H02595
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
桜井 武 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60251055)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | レム睡眠 / 筋弛緩 / 大脳辺縁系 / モノアミン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本課題ではウィルスベクターを駆使したトレーシング技術と光遺伝学を用いて大脳辺縁系と睡眠覚醒制御系との構造的および機能的な相互関係を明らかにするべく研究を行なっている。今年度は大脳辺縁系と覚醒系やモノアミン系の相互作用について検討を進めた。とくに覚醒系において重要な役割を果たしているオレキシン産生ニューロンとヒスタミンニューロンについて、改変型狂犬病ウイルスをもちいた経シナプス性逆行性トレーシングにより、上流ニューロンをマウスにおいて網羅的に明らかにした。その結果、両者は似た入力系によって並列に制御されていることが示された。また両者は視床下部のGABA作動性ニューロンにより直接に抑制性に制御されており、またそれらのGABA作動性ニューロンはノルアドレナリンおよびセロトニンニューロンにより抑制性制御されていることも明らかにした。さらにオレキシンニューロン特異的に5HT1A受容体を欠損するマウスを作成し、セロトニンによるオレキシンニューロンの制御がレム睡眠制御に重要な働きをしていることが明らかになった。特にストレス下におけるレム睡眠の変化において、背側縫線核のセロトニンニューロンがオレキシンニューロンを抑制する系が重要な役割を果たしていることが明らかになった。これらの研究により、視床下部、脳幹、大脳辺縁系を含む覚醒制御系の一部が明らかになり、睡眠覚醒制御系を構成する神経回路の一部を明確にすることができた。また、脊髄前角に投射する延髄腹側部のグリシン作動性ニューロンの上流をcTRIO法により解析し、網羅的に同定した。このことからレム睡眠中の筋脱力および、ナルコレプシーにおけるカタプレキシーのメカニズムを明らかにする鍵が得られた。一方、扁桃体へのセロトニンやドーパミンによる影響がカタプレキシーの発現に大きく影響をしていることを、光遺伝学的に明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
オレキシン産生ニューロンとヒスタミンニューロンについて、改変型狂犬病ウイルスをもちいた経シナプス性逆行性トレーシングにより、上流ニューロンをマウスにおいて網羅的に明らかにした(Saito et al., 2018A)。その結果、両者は似た入力系によって並列に制御されていることが示された。また両者は視床下部のGABA作動性ニューロンにより直接に抑制性に制御されており、またそれらのGABA作動性ニューロンはノルアドレナリンおよびセロトニンニューロンにより抑制性制御されていることも明らかにした。さらにオレキシンニューロン特異的に5HT1A受容体を欠損するマウスを作成し、セロトニンによるオレキシンニューロンの制御がレム睡眠制御に重要な働きをしていることが明らかになった(Saito, et al. 2018B)。特にストレス下におけるレム睡眠の変化において、背側縫線核のセロトニンニューロンがオレキシンニューロンを抑制する系が重要な役割を果たしていることが明らかになった。また、脊髄前角に投射する延髄腹側部のグリシン作動性ニューロンの上流をcTRIO法により解析し、網羅的に同定した。このことからレム睡眠中の筋脱力および、ナルコレプシーにおけるカタプレキシーのメカニズムを明らかにする鍵が得られた(投稿準備中）。一方、扁桃体へのセロトニンやドーパミンによる影響がカタプレキシーの発現に大きく影響をしていることを、光遺伝学的に明らかにした（投稿準備中）。これらの研究により、視床下部、脳幹、大脳辺縁系を含む覚醒制御系の一部が明らかになり、睡眠覚醒制御系を構成する神経回路の一部を明確にすることができ、レム睡眠時の筋弛緩メカニズムを明らかにすることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
覚醒・ノンレム睡眠・レム睡眠のあらわれかたは情動の影響を強く受けている。しかし、情動に関わる大脳辺縁系がどのような神経経路および神経機構で睡眠覚醒制御系に影響を与えているかは明らかにされていない。逆に覚醒レベルは行動の変化など情動表出にも強い影響を与えるものでもあり、大脳辺縁系がどのような機構で覚醒に影響をあたえるかを明らかにすることは、情動のメカニズムを包括的に理解する上で重要である。また、レム睡眠中には、大脳辺縁系が強く賦活していることが知られており、その意義と機構を理解する上でもレム睡眠の制御系を含む睡眠醒制御系と大脳辺縁系の関係を解明する必要がある。これまでに、視床下部、脳幹、大脳辺縁系を含む覚醒制御系の一部が明らかになり、睡眠覚醒制御系を構成する神経回路の一部を明確にすることができた。また、脊髄前角に投射する延髄腹側部のグリシン作動性ニューロンの上流をcTRIO法により解析し、網羅的に同定した。このことからレム睡眠中の筋脱力および、ナルコレプシーにおけるカタプレキシーのメカニズムを明らかにする鍵が得られた。一方、扁桃体へのセロトニンやドーパミンによる影響がカタプレキシーの発現に大きく影響をしていることを、光遺伝学的に明らかにした。今後、レム睡眠時において、海馬や扁桃体など、大脳辺縁系が賦活するメカニズムを明らかにし、さらに、それらとレムアトニアの関係を明らかにする。一方、ナルコレプシーモデルマウスをもちいて、カタプレキシー時の扁桃体におけるドーパミンやセロトニンの動態をファイバーフォトメトリー法をもちいて明らかにし、カタプレキシーのメカニズムを探るとともに、レム睡眠時の筋弛緩機構との関連を明らかにする。
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