2018 Fiscal Year Annual Research Report
Roe of polarity switching of cancer cell clusters in metastasis
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18H02648
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
井上 正宏 京都大学, 医学研究科, 特定教授 (10342990)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
近藤 純平 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (80624593)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 細胞極性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではがん細胞集団に特徴的な分化の性質（極性および極性転換）の研究を発展させることを目的とし、以下の３つのプロジェクトについて研究を進めた。
１）細胞集団を転移源とする腹腔・胸腔内転移の成立における極性転換の役割を明らかにする。これまでにモデル系確立のために卵巣癌CTOSのラインの樹立を試み、11例でin vivo継代に成功した。
２）予後不良な病理学的特徴であるMicropapillary carcinoma (MPC)を極性転換の観点からアプローチし、分子メカニズムを解明する。MPCは肺・乳腺・胃・大腸など様々な臓器由来の癌で見られ、転移の頻度が高く予後不良な病理組織型である。極性の観点からするとMPCは「極性転換不全」であるといえる。これまでに、分子Xの阻害剤で処理すると、MPC-CTOSも極性転換するようになる知見を得た。また、2例のMCP症例のCTOSを用い、分子生物学的に分子Xを特異的に抑制することで、極性転換が誘発されることを明らかにした。
３）細胞外基質との接触によって誘発される極性転換の分子メカニズムの解明を試みる。CTOSがECMへの接触を感知して、極性転換するメカニズムにCEACAM5/6を含むGPIアンカータンパクが関与している可能性がある。これまでにGPIアンカータンパクをGFPで標識したコンストラクトを用いて、GPIアンカータンパクの動的変化を解析したところ、短時間に全く予想外の経時的変化をすることを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
卵巣癌CTOSを用いた腹膜播種モデルの確立のために、卵巣癌CTOSのラインの樹立に成功したことから概ね順調といえる。2019年度これらが腹膜播種モデルに発展できるかどうかによって、それ以降の進展に影響する。MPCが極性転換不全であり、分子Xがそのカギ分子であることが判明したので順調といえる。これまでの研究成果の中で大きな進展は、極性転換を動的にイメージングすることができるようなったことである。これは今後の研究の起点になりうる進展である。
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| Strategy for Future Research Activity |
1） 腹腔・胸腔内転移と極性転換
腹膜転移が臨床上大きな問題である卵巣癌CTOSをモデルとして、極性転換能が腹膜播種の成立に果たす役割を検証する。これまでにモデル系確立のために卵巣癌CTOSのラインの樹立を試み、11例でin vivo継代に成功したので、今後、これらの中で安定してライン化したCTOSを用いて、腹膜播種モデルの確立を試みる。また、ラットから調製した腹膜中皮細胞の共培養系を確立する。
2）Micropapillary carcinoma (MPC)と極性転換
分子Xの発現や機能の低下が極性転換に必須である可能性がある。In vivoでの分子X阻害剤の効果を、形態学的に検討するとともに、薬剤感受性が変化するかどうか検討する。分子Xの上流、下流シグナルを明らかにする。さらに、分子Xのほかに極性転換を阻害・促進する薬剤をスクリーニングする。
3）極性転換を誘発する分子メカニズムの解明
これまでにGPIアンカータンパクをGFPで標識したapical markerを用いて、極性転換の経時的変化を明らかにしたので、さらにアクチンバンドルとインテグリンのイメージングを同時行い、3分子の動的変化を追跡することによって極性転換の分子メカニズムを探索する。
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