2018 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of a mechanism of abscopal effect -Innovative cancer treatment strategy-
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18H02696
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
白石 憲史郎 帝京大学, 医学部, 教授 (40447404)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
垣見 和宏 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (80273358)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | アブスコパル / 腫瘍免疫 / 放射線治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体に備わる免疫応答を増幅し全身的な治療効果すなわちアブスコパル効果を惹起させることは腫瘍学上も大変斬新で魅力的であり、革新的な次世代の治療法に貢献し得る。近年癌治療における実臨床の場面でも最大の注目を集める腫瘍免疫に着目しつつ、免疫チェックポイント阻害薬を用いて放射線照射を局所治療から全身治療へと発展させる新規治療戦略の開発を見据えた科学的根拠を分子細胞レベルで確立し、臨床応用することが本研究の目的である。しかしながら、免疫チェックポイント阻害剤使用における課題として、次の問題点がある。
I. 有効な治療患者選別のためのバイオマーカーが未だ十分に確立していない II. 放射線治療併用における安全性有効性の検証が不十分 III.アブスコパル効果誘導に対するバイオマーカーが不明 IV. 腫瘍特異的遺伝子変異由来の新生抗原（ネオアンチゲン）が未解明
これらの問題点を解決するため、下記プロトコールの前向き臨床研究を検討した。I.放射線治療未施行例の原発巣または少数転移病巣：標的腫瘍に50 Gy/5分割でSBRT II.放射線治療既施行例の照射野内再発病巣：サイズに応じて30-40 Gy/5-8分割でSBRT
primary endpointは非標的病変に対する治療効果＝アブスコパル効果の有無、secondary endpointは、IVR技術を用い治療前後に採取した標的・非標的病変腫瘍組織における特異的遺伝子変異の全エクソンシーケンスによる同定と、MHCクラスI/II結合予測法を用いたネオアンチゲン候補同定である。
初年度は国内外で進むphase I/IIの主にoligometastasis症例に対する臨床試験等のバイオマーカー探索の詳細を徹底的に調査した。免疫治療で不可欠なPD-1抗体等が投与される内科・泌尿器科・頭頸部腫瘍科との協力体制構築し、現在学内倫理審査申請中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
アブスコパル効果の検討において、本研究の主幹をなす次世代シーケンサーを活用する取組みは極めて斬新で学問的に価値があり、広くがん治療に貢献することが期待できる。バイオマーカーと免疫応答関連遺伝子マルチオミックス解析による知見を集積するため、当該施設で優れた業績を有するIVRチームとの連携により治療前後の腫瘍・正常組織の採取が可能であり、上記の如く詳細な前向き臨床研究プロトコールを科横断的に討議検討しまとめ上げた。この間国内外で進むphase I/IIの、多くはoligometastasis症例を対象とした各種臨床試験等のバイオマーカー探索の詳細を徹底的に調査した。
一方で、現在実臨床で運用可能な免疫チェックポイント阻害薬（PD-1抗体・PD-L1抗体・CTLA-4阻害薬）が本年度相次いで報告されたエビデンスにしたがって認可承認され、かつてない早さでがん診療の考え方が変化しており、研究内容の詳細を複数回に渡って検討あるいは微調整する必要が生じた。このため同薬剤が投与される内科・泌尿器科・頭頸部腫瘍科との協力体制構築に慎重な吟味をし、実現可能性を見据えた学内および研究協力機関である東京大学医学部附属病院と協議を続けて完成したプロトコールを提出し、現在学内倫理審査申請中である。倫理審査にも相当の時間を要しており、当初の予定よりも進捗が遅延しているが、より質の高い倫理的にも優れた研究遂行のため、努力を続けている。
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| Strategy for Future Research Activity |
前向き臨床研究プロトコールの倫理審査承認が得られ次第、免疫治療担当科となる内科・泌尿器科・頭頸部腫瘍科から迅速な症例集積を行う。特に本施設遂行上不可欠なIVRチームとの連携により治療前後の標的・非標的腫瘍組織の採取と、検体は次世代シークエンス解析のためバイク便での速やかに研究分担先の東京大学免疫細胞治療学講座に運搬する。
運搬先にはTRに必要な分子免疫学的設備が充足しており、RNA抽出、ネオアンチゲン候補ペプチド選出と免疫原性の検証、細胞培養が実施できる。NGS解析は、理研統合生命医科学センターとの共同運用も開始予定としている。
なお本学には高精度体外照射や小線源治療・ラジウム放射免疫療法等最先端の治療装置が備わっており、ラジオミクス・数理統計研究でトップレベルの医学物理チームとも毎日カンファレンスを行っており、効率よく研究を推進できると考える。
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Research Products
(9 results)
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[Journal Article] Results of a nationwide survey on Japanese clinical practice in breast-conserving radiotherapy for breast cancer.2019
Author(s)
Aibe N, Karasawa K, Aoki M,Akahane K, Ogawa Y, Ogo E, Kanamori S, Kawamori J, Saito A, Shiraishi K, Sekine H, Tachiiri S, Yoshimura M, Yamauchi C.
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Journal Title
Journal of Radiation Research
Volume: 60
Pages: 142-149
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A primary analysis of a multicenter, prospective, single-arm, confirmatory trial of hypofractionated whole breast irradiation after breast-conserving surgery in Japan: JCOG0906.2019
Author(s)
Nozaki M, Kagami Y, Shibata T, Nakamura K, Ito Y, Nishimura Y, Kawaguchi Y, Saito Y, Nagata Y, Matsumoto Y, Akimoto T, Hiraoka M; Radiation Therapy Study Group, Japan Clinical Oncology Group.
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Journal Title
Jpn J Clin Oncol
Volume: 49
Pages: 57-62
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Reduced Neoantigen Expression Revealed by Longitudinal Multiomics as a Possible Immune Evasion Mechanism in Glioma.2019
Author(s)
Nejo T, Matsushita H, Karasaki T, Nomura M, Saito K, Tanaka S, Takayanagi S, Hana T, Takahashi S, Kitagawa Y, Koike T, Kobayashi Y, Nagae G, Yamamoto S, Ueda H, Tatsuno K, Narita Y, Nagane M, Ueki K, Nishikawa R, Aburatani H, Mukasa A, Saito N, Kakimi K.
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Journal Title
Cancer Immunol Res
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Denoising Projection Data with a Robust Adaptive Bilateral Filter in Low-Count SPECT.2018
Author(s)
Nakabayashi S, Chikamatsu T, Okamoto T, Kaminaga T, Arai N, Kumagai S, Shiraishi K, Okamoto T, Kobayashi T, Kotoku J
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Journal Title
International Journal of Medical Physics, Clinical Engineering and Radiation Oncology
Volume: 7
Pages: 363-375
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] High CCR4 expression in the tumor microenvironment is a poor prognostic indicator in lung adenocarcinoma.2018
Author(s)
Karasaki T, Qiang G, Anraku M, Sun Y, Shinozaki-Ushiku A, Sato E, Kashiwabara K, Nagayama K, Nitadori JI, Sato M, Murakawa T, Kakimi K, Fukayama M, Nakajima J.
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Journal Title
J Thorac Dis
Volume: 10
Pages: 4741-4750
DOI
Peer Reviewed
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