2020 Fiscal Year Annual Research Report
肝細胞癌におけるネオアンチゲンの同定と遺伝子改変T細胞による免疫療法の開発
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18H02794
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
水腰 英四郎 金沢大学, 医学系, 准教授 (90345611)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | ネオアンチゲン / 細胞傷害性T細胞 / エピトープ / T細胞レセプター / 遺伝子改変T細胞 / 免疫治療 / ペプチドワクチン / シングルセル解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
分子標的薬治療や化学療法が無効であった肝癌患者の癌組織を用いて樹立した肝癌培養細胞の全エクソーム解析からネオアンチゲン候補となる遺伝子変異を同定し、各HLA分子に結合する細胞傷害性Ｔ細胞（CTL）エピトープを同定した。同アミノ酸配列を有するペプチドを合成し、それぞれの肝癌培養細胞と同様のHLAを有する患者末梢血リンパ球を用いて、免疫反応の誘導を確認した。これにより、肝癌においてもネオアンチゲンに対する免疫応答が誘導されていることを証明した。
上記培養細胞が発現するCTLエピトープとして、AFP、hTERT、MRP3由来のCTLエピトープを同定し、これを認識するＴ細胞レセプター（TCR）遺伝子をクローニングした。同TCR遺伝子を用いて遺伝子改変Ｔ細胞を作製し、上記肝癌培養細胞に対して細胞傷害活性を示すことを確認した。これにより、遺伝子改変T細胞によって、分子標的薬や化学療法が無効であった肝癌に対して有効性を示す免疫治療の手法を確認した。
CTLエピトープ特異的な免疫応答の特徴を肝癌患者において明らかにするために、過去に実施したペプチドワクチン臨床試験の患者検体を用いた解析を実施した。これらの解析結果では、ワクチン投与後の抗原エピトープ特異的な免疫応答の誘導効率は、癌の進行度や分化度などの腫瘍因子よりも、投与したペプチド自体の抗原性によって決まることを確認した。また、AFPならびにhTERT特異的な免疫応答の新規誘導は患者の全生存期間の延長に寄与するこを明らかにした。これらのエピトープ特異的な免疫応答はワクチン開始後10年の経過を経ても患者末梢血において検出が可能であった。ワクチン投与後5年以上にわたって、ペプチド特異的T細胞の免疫応答が維持されていた患者の末梢血リンパ球のシングルセルトランスクリプトーム解析を実施し、抗原特異的なT細胞の維持に関与する遺伝子を同定した。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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