2020 Fiscal Year Annual Research Report
The mechanism for the maintenance of pancreatic beta cells derived by in vitro differentiation of human pluripotent stem cells
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18H02861
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
粂 昭苑 東京工業大学, 生命理工学院, 教授 (70347011)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | VMAT2 / ドパミン / 膵臓β細胞 / インスリン分泌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで、ヒトiPS細胞からβ細胞への分化を促進する化合物について、モノアミンが有効であることを同定してきた。また、モノアミンのうち、ドパミンにフォーカスして、膵島における作用機序について詳細に検討した。全反射顕微鏡によるインスリンイメージングを用いた解析では、VMAT2阻害剤の処理により、膵島内の細胞でのインスリン分泌細胞の割合が上がることが分かった。これらの結果から、ドパミンはすい臓β細胞の糖応答性インスリン分泌における抑制シグナルであると考えられた。一方、膵臓β細胞特異的なVMAT2遺伝子変異マウスを用いた解析により、変異マウスでは加齢によりβ細胞の脱落がみられた。詳細に解析した結果、VMAT2遺伝子の欠損により、細胞内ドパミンが減少し、糖応答性インスリン分泌が上昇したことが分かった。高脂肪食を給餌したマウスにおいて、耐糖能の悪化が遺伝子変異マウスでみとめられた。いろいろな解析から、β細胞に過度な栄養負荷を加えることにより、糖応答性インスリン分泌を過剰に引き起こした結果、β細胞の脱分化、最終的にはβ細胞死を引き起こしたことが分かった。糖応答性インスリン分泌とともに、ドパミンが分泌され、それが細胞膜上に存在するドパミントランスポーターによりβ細胞内に再取り込みされる。しかし、VMAT2を欠失すると、細胞質内に取り込まれたドパミンは分泌小胞に格納されずに、細胞内の分解酵素MAOにより分解され、ROSが発生する。インスリン分泌が過剰に起きる高脂肪食条件では、次第にβ細胞はROSにより脱分化、そしてβ細胞死が引き起こされることに至った、ということが分かった。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Dietary sodium chloride attenuates increased β-cell mass to cause glucose intolerance in mice under a high-fat diet.2021
Author(s)
Taki K, Takagi H, Hirose T, Sun R., Yaginuma H, Mizoguchi A, Kobayashi T, Sugiyama M, Tsunekawa T, Onoue T, Hagiwara D, Ito Y, Iwama S, Suga H, Banno R, Sakano D, Kume S, Arima H,
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Journal Title
Plos One
Volume: 16
Pages: e0248065
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Generation of human induced pluripotent stem cell-derived functional enterocyte-like cells for pharmacokinetic studies2021
Author(s)
Yoshida S, Honjo T, Iino K, Ishibe R, Leo S, Shimada T, Watanabe T, Ishikawa M, Maeda K, Kusuhara H, Shiraki N, Kume S.
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Journal Title
Stem Cell Reports
Volume: 16
Pages: 295-308
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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