2020 Fiscal Year Annual Research Report
増殖型レトロウイルスを用いた遺伝子治療を応用した膵癌の新規治療戦略
| Project/Area Number |
18H02876
|
|---|
| Research Institution | Hokkaido University |
|---|
Principal Investigator |
平野 聡 北海道大学, 医学研究院, 教授 (50322813)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
七戸 俊明 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (70374353)
土川 貴裕 北海道大学, 大学病院, 講師 (50507572)
中村 透 北海道大学, 医学研究院, 助教 (70645796)
平岡 圭 北海道大学, 医学研究院, 客員研究員 (10719587)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | 膵癌 / 新規遺伝子治療 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
増殖型レトロウイルスベクター（Retroviral Replicating Vector：RRV）にシトシン脱アミノ酵素（yeast Cytosine Deaminase：yCD）遺伝子を導入したRRV-yCDを用いたプロドラッグ活性化遺伝子治療（RRV-yCD/5-FC治療）で誘導された抗腫瘍免疫応答を検討した。①C57BL/6Jマウスに、マウス膵癌細胞株 (Pan02) の両背側皮下腫瘍を作成し、右側腫瘍を治療し、非治療の左側腫瘍の免疫応答を検討した。治療2クールで、右側腫瘍は5FC投与開始後から腫瘍増大の停止を認め、左側はやや遅れて、1クール目の終盤から増大の停止を認めた。各群の脾からCD8+細胞を分離・抽出し細胞傷害効果を判定した。1クール目はET比増大に従い有意に高い抗腫瘍効果を示したが、２クール目は抗腫瘍効果が減弱した。治療開始で高い腫瘍免疫反応が活性化するが持続性に課題があった。次にRRV感染によるPD-L1の発現変化を検討し、プロドラッグ（5-FC）の暴露によりPD-L1の発現の上昇を確認した。さらにRRV-yCD治療による抗腫瘍免疫応答の効果は、抗PD-1抗体を併用で増強された。この治療効果はCD8+ T cellあるいはCD4+ T cellを抗体で抑制すると消退した。②CPT-11とRRVシステムの2剤併用のin vitroの検討を施行したが、RRVシステムの感染効率の違いにより抑制効果が変動し、データの再現性は得られなかった。③K-RASを不活性化する新規RRVとして、Dominant negative RAS変異体（N116Y/C-del2）を構築した。しかしHost細胞への影響からウイルス産生効率が上がらず、デキサメタゾン誘導型発現システムを構築したが、未だ十分な収量は得られていない。②③に関しては今後の検討を要する。
|
| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
|
Research Products
(2 results)
-
[Presentation] プロドラッグ活性化遺伝子治療（Toca 511/5-FC治療）により誘導された抗腫瘍免疫応答の膵癌モデルに対する治療効果2020
Author(s)
Hiroki Niwa, Toru Nakamura, Hiroki Kushiya, Kazuho Inoko, Kei Hiraoka, Akihito Inagaki, Takahiro Tsuchikawa, Toshiaki Shichinohe, Douglas J Jolly, Noriyuki Kasahara, Satoshi Hirano
Organizer
第79回日本癌学会学術総会
-
