2019 Fiscal Year Annual Research Report
痛みストレスによる腫瘍免疫増悪化と脳内報酬系亢進による免疫回復機構の解析
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18H02900
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| Research Institution | Hoshi University |
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Principal Investigator |
成田 年 星薬科大学, 薬学部, 教授 (40318613)
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2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ストレス / 脳内報酬系 / 腫瘍免疫 / CRH / D1-MSN |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度に引き続き、特定脳神経操作技術を応用し、脳内ストレス応答性神経や脳内報酬系の神経ネットワークの賦活による腫瘍免疫の変化について解析を行った。人為的特定脳神経操作は、昨年度中にセットアップを完了していた光遺伝学的手法あるいは薬理遺伝学的手法の応用により行った。まず、ストレス応答性神経系である視床下部室傍核コルチコトロピン放出ホルモン (CRH) 神経特異的に活性化型遺伝子改変受容体 (hM3Dq) を発現させ、適正用量のclozapine N-oxide (CNO) で特異的に活性化制御を行ったところ、非がん移植条件下のマウスの脾臓において自然免疫反応に関与する免疫細胞数の減少が認められた。同時に、血中ストレスホルモン濃度の変化について検討を行ったところ、視床下部室傍核 CRH 神経の活性化条件下において、血中ストレスホルモン濃度の変化と脾臓免疫細胞数の変化との間に負の相関が認められた。一方、担がん状態下において、脳内報酬系の神経ネットワークの賦活によるがんの進行への影響について検討を行う目的で、昨年度に側坐核ドパミンD1受容体陽性中型有棘神経 (D1-MSN) 特異的活性化によりがんの進行を抑制することを明らかにしたため、そのメカニズム解析を行った。その結果、薬理遺伝学的手法による側坐核 D1-MSN の特異的活性化により、血中ケモカイン濃度の低下ならびに脾臓における抗腫瘍免疫に関与する免疫細胞数の増加が認められた。さらに、この増加した免疫細胞を分取して解析を行ったところ、側坐核 D1-MSN の特異的活性化により、殺細胞関連分子の発現増加が認められた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度中に、各種 Cre ドライバーマウスの用意やAAV ベクターを用いた脳内局所微量注入法を習得し、特定脳神経操作技術法のセットアップを行うことができていたため、本年度の研究はスムーズに開始することができた。また、血液サンプルを用いた生化学的解析やFACSを用いた免疫細胞の分取技法などの解析方法の確立も速やかに行うことができたため、当初の計画通りに研究成果を得ることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度までの研究成果として、ストレス応答性である視床下部室傍核 CRH 神経の活性化により自然免疫反応が脆弱化する一方で、脳内報酬回路を担っている側坐核D1-MSN の特異的活性化により抗腫瘍免疫が賦活化する可能性を見出し、さらにはそのメカニズムの一端を明らかにした。今後は、これらの相反した効果が生じる脳内ストレス応答性神経と脳内報酬系の神経ネットワークの腫瘍免疫における全身性の相互連関作用のメカニズム解析を行うために、血漿中 cortisol 量、血中サイトカイン、circulating miRNAs 量などを指標に、その変動を分析する。また、これらの特定脳神経活動の変化ががんの進行に及ぼす脳-末梢免疫連関機構を明らかにする目的で、上記と同様に光遺伝学的手法あるいは薬理遺伝学的手法を用いて、特定脳神経ネットワークを活性化あるいは抑制化した後の脾臓あるいは腫瘍組織におけるB 細胞、 T 細胞、NK 細胞などの各種免疫細胞数の定量や、PD-1 などの免疫チェックポイント関連分子の変動について解析を行う。さらには、特定脳神経ネットワークを活動制御した際のがんの進行の変化に関して、がん細胞種依存的な変化であるのか否かを検証する目的で、数種類のがん移植モデルを比較する。
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