2018 Fiscal Year Annual Research Report
進行性骨化性線維異形成症の治療法開発に向けた病態解析
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18H02928
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
金 永輝 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (90620344)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
戸口田 淳也 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 教授 (40273502)
吉富 啓之 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 准教授 (50402920)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 進行性骨化性繊維異形成症 / FOP / 異所性骨化 / mTOR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
進行性骨化性線維異形成症(以下、FOP)は骨形成因子受容体ACVR1の変異が原因で全身性に異所性骨化（以下、HO）が発生する遺伝性稀少難病である。本研究では、FOP患者由来iPS細胞とFOPモデルマウスを駆使して、FOPにおける未解決の課題に取組み、HO形成過程の全貌を解明し、FOPの病態の理解を深める。同時に現在開発中のシロリムスを用いた治療法をより有効なものとするための知見を得ることを目的とする。2018年度に実施した研究成果については下記の通りである。
１．異所性骨化を誘導するmTORシグナルについて：mTORシグナルは下流因子を介して幾つかの生物学的機能を持つ。mTORの主な下流因子の発現をsiRNAで阻害することで、軟骨分化における影響を調べた。軟骨分化の評価方法は、二次元培養によるアルシアンブルー陽性の結節形成能で一次評価し、各因子の寄与を解析した。他の下流因子に比べて、mRNAの翻訳に関わる因子がFOP細胞の軟骨分化に重要であることが示された。
２．Dualシグナルの意義について：mTORの活性を誘発する因子の発現を高いレベルで維持するために、TGF-βシグナルとBMPシグナルの両方が必要であることが示された。
３．シロリムスの異所性骨化再発予防効果：当初の研究計画では、FOP-ACVR1トランスジェニックマウスの筋肉にcardiotoxinを注射して、筋損傷により異所性骨化が発生するモデルを用いる予定だった。しかしながら、この方法を用いて発症した異所性骨は広い範囲で形成されるため、完全な外科的切除は不可能だった。幾つかの損傷モデルを検討した結果、異所性骨の発生および外科的切除が再現よくできるPinch Injury方法を採用し、シロリムスの再発予防効果および投与タイミングを検討している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定通り、異所性骨化におけるmTOR下流因子の役割、アクチビンAによるDualシグナルの意義およびシロリムスの異所性骨化再発予防効果に関する研究が進んでいる。
一方で、HOを発症する起源細胞の研究結果が報告されたため（Lees-Shepard et al, Nat Commun, 2018）、起源細胞に関する研究の継続を断念した。
以上から、起源細胞の解析は報告されたために断念したものの、その他については予定通り、あるいは方針を変更して進行しており、全体としてはおおむね順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
2019年度は、前年度に引き続き、以下のように実施する。
１．HOを誘導する mTORシグナルについて：HOマウスモデルを用いてこの翻訳制御の役割を検討する。さらに、翻訳が制御されるmRNAを同定し、それらのFOP-iMSCの軟骨分化およびHOにおける役割を検討する。
２．Dualシグナルの意義について：このDualシグナルによるmTORシグナルの活性化のメカニズムを明らかにする。更に、上記の解析と合わせて、Dualシグナルによる翻訳因子および標的遺伝子における転写制御および翻訳制御を調べる。
３．シロリムスのHO再発予防効果：トランスジェニックマウスで作製したHO再発モデルが安定しつつあり、HOの外科的切除を行い、異なるタイミングでシロリムスを投与して、HO再発に対する予防効果を検討する。更に、HO組織像の時間依存的変化を解析し、シロリムスの治療効果に対する知見を深める。
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