2018 Fiscal Year Annual Research Report
脂質代謝異常に着目した新規前立腺癌診断・治療の開発
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18H02936
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
井上 貴博 京都大学, 医学研究科, 准教授 (80511881)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山崎 俊成 京都大学, 医学研究科, 講師 (00607749)
澤田 篤郎 京都大学, 医学研究科, 助教 (10784796)
清水 公治 京都大学, 医学研究科, 研究員 (50395901)
後藤 崇之 京都大学, 医学研究科, 助教 (90806605)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 前立腺癌 / 脂質 / 脂質過酸化反応 / 尿中揮発性有機化合物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、申請者らが樹立してきた患者由来xenograftモデルを用いた解析の結果をもとに、①脂質過酸化経路(lipid peroxidation)をターゲットとした治療標的探索、②前立腺癌細胞内および前立腺内微小環境における脂質過酸化経路の変化を反映していると思われる前立腺マッサージ後尿中の揮発性有機化合物(尿臭)測定による、新たな前立腺癌低侵襲性診断マーカー開発、の2つを目的とした。
① 脂質過酸化反応経路の治療標的としての可能性検討に関しては、前立腺癌組織を用いて、脂質過酸化反応経路に関わる遺伝子産物(GPX4・AKR1C3、ACSL4など)の発現および酸化ストレスの程度を免疫染色にて確認している。
② 尿中揮発性有機化合物(VOCs)の前立腺癌診断マーカーとしての可能性検討に関しては、現在まで癌・非癌含め80例の尿を採取済みであり、前立腺マッサージ後の尿中VOCsに対して汎用性の高いガスクロマトグラフ質量分析(GC/MS)を用いた測定系の確立を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
解析に時間を要しているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
① 脂質過酸化反応経路の治療標的としての可能性検討では、
・既存PDXモデルKUCaP2および新規に樹立したKUCaPシリーズのリン脂質の組成をLC/MS・MSで解析・同定し、リン脂質内の脂肪酸の相対量とACSL4などの脂質代謝に関連する遺伝子群のRNAレベルとの相関性を検討する。
・ACSL4低発現前立腺癌細胞株(LNCaP)のACSL4強制発現細胞株およびACSL4高発現前立腺癌細胞株(PC3)のACSL4発現抑制細胞株を作成し、下記の実験にてACSL4の前立腺癌進展・治療抵抗性への関与を検討し、治療標的としての可能性を見極める。
a.細胞増殖・浸潤能などの生物学的表現型の変化、酸化ストレス(H2O2など)・ドセタキセル(CRPCに対する標準薬)に対する反応と治療抵抗性との関係、GPX4阻害剤(ML210,ML162)、AKR1C3阻害剤(3-(4-(Trifluoromethyl)phenylamino)benzoic acid)下での細胞増殖能・apoptosisおよびferroptosisの程度の変化などを検討する。
b.上記実験でのリン脂質をはじめとする脂質の定量・組成変化を解析し、apoptosisやferroptosisに関わる脂質の変化を評価する。
② 尿中揮発性有機化合物(VOCs)の前立腺癌診断マーカーとしての可能性検討では、前立腺癌の悪性度指標であるGleason scoreと相関することが確認されたVOCsの日内変動・日別変動、随時尿とマッサージ後尿での濃度差異を解析し、臨床応用の可能性を検討する。
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