2018 Fiscal Year Annual Research Report
破骨細胞によるスクレロスチン分泌制御を基盤とした新規歯周治療薬の開発
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18H02980
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| Research Institution | Matsumoto Dental University |
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Principal Investigator |
小出 雅則 松本歯科大学, 総合歯科医学研究所, 講師 (10367617)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉成 伸夫 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (20231699)
石原 裕一 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (50261011)
宇田川 信之 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (70245801)
平賀 徹 松本歯科大学, 歯学部, 教授 (70322170)
上原 俊介 松本歯科大学, 歯学部, 講師 (90434480)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 破骨細胞 / スクレロスチン / 骨代謝 / 歯周治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨吸収と骨形成は厳密に共役するが、共役メカニズムは不明である。我々は、①破骨細胞が分泌するLIF (leukemia inhibitory factor) は、骨細胞のスクレロスチン（骨細胞が産生するWnt抑制因子）の発現を抑制し、間接的に骨芽細胞の分化を促進すること、②破骨細胞が分泌するWnt5aは、自らの骨吸収活性を促進する一方、骨芽細胞の分化を促進すること、を明らかにした。以上の知見は、破骨細胞が分泌する因子は、Wntシグナル調節系を介して骨代謝共役を担うことを示す。本研究は、骨代謝共役を担う破骨細胞分泌因子 (LIF) およびスクレロスチンの発現制御機構とその作用機構を解明する。さらに、LIF-Wntシグナルを標的とした歯周疾患を含む代謝性骨疾患の治療薬の開発と治療指針の確立を目指す。平成30年度は[1] スクレロスチンの発現調節の生理的意義の解明を目指して研究を実施した。
[1] 骨代謝共役におけるスクレロスチンの発現調節の生理的意義の解明
我々は骨吸収亢進がスクレロスチン発現を抑制することを明らかにした。通常、海綿骨においてスクレロスチンの発現は低い。抗RANKL中和抗体投与により骨吸収を抑制した場合、海綿骨のスクレロスチン発現が増加し、破骨細胞のLIF発現が低下するかを検討した。抗RANKL中和抗体投与は、骨吸収を強力に抑制した。破骨細胞の消失により、LIF発現細胞も減少した。同時に、海綿骨のスクレロスチン発現の増加が観察された。海綿骨の骨形成の低下が観察された。破骨細胞由来のLIFが海綿骨の骨形成抑の促進に必要であることを証明した。今後の研究の進展に重要な結果が得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成30年度に目標とした、スクレロスチンの発現調節の生理的意義の解明が達成できたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
我々は骨吸収亢進がスクレロスチン発現を抑制することを明らかにした。海綿骨においてスクレロスチンの発現が低いことを観察結果として見出した。更に、骨吸収を抑制した場合、海綿骨のスクレロスチン発現が増加して、破骨細胞のLIF発現が低下する結果を得た。平成31年度は、①スクレロスチンの発現誘導機構を解析する。② LIFによるOPG分泌調節機構を解析する予定である。
更に、破骨細胞分泌因子であるLIFによる骨代謝の共役機構の解明を目的として、以下の課題を行う予定である。骨芽細胞特異的LIFR欠損マウス（Ob-LIFR-cKOマウス）を作製し、骨組織を解析する。Ob-LIFR-cKO マウス由来の骨細胞のスクレロスチン発現抑制作用を解析する。マイクロCT (Computed tomography) 解析と骨形態計測を行い、Ob-LIFR-cKOマウスの骨代謝回転を明らかにしていく予定である。
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[Presentation] 破骨細胞に発現するSiglec‐15の中和抗体は骨吸収を抑制しながら骨芽細胞の分化を促進する2018
Author(s)
宇田川信之, 小出雅則, 上原俊介, 荒井敦, 溝口利英, 山下照仁, 中村美どり, 小林泰浩, 高橋直之, 熊倉誠一郎, 福田千恵, 津田英資
Organizer
日本骨代謝学会学術集会プログラム抄録集
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[Presentation] Wnt5a‐Ror2シグナルは,Daam2‐Rho‐Pkn3‐c‐Src経路を介して破骨細胞の骨吸収を促進する2018
Author(s)
上原俊介, 山下照仁, 村上康平, 小出雅則, 中村貴, 加藤茂明, 加藤茂明, 宇田川信之, 高橋直之, 小林泰浩
Organizer
日本骨代謝学会学術集会プログラム抄録集
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