2019 Fiscal Year Annual Research Report
Toll様受容体を標的としたシェーグレン症候群の新規治療戦略
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18H03003
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
森山 雅文 九州大学, 歯学研究院, 助教 (20452774)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中村 誠司 九州大学, 歯学研究院, 教授 (60189040)
三宅 健介 東京大学, 医科学研究所, 教授 (60229812)
坪井 洋人 筑波大学, 医学医療系, 講師 (80580505)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | シェーグレン症候群 / TLR8 / ヒトTLR8 Tg/マウスTLR8 KO マウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度の研究で、TLR8のみがシェーグレン症候群（SS）の唾液腺で発現が亢進しており、主な発現細胞は単球/マクロファージ（CD68陽性細胞）であることを明らかにした。さらに、ヒト単球細胞株にTLR8を過剰発現させ、TLR8アゴニストで刺激実験を行うと、Th1誘導型炎症を引き起こすTNF-αの産生が亢進していた。TNF-αはSSの唾液腺における組織破壊およびアポトーシスに関与していることが知られている。以上の結果から、TLR8による刺激を介して活性化した単球/マクロファージがTNF-αを産生することで、SSの発症に関与していることが示唆された。
そこで、本年度は、東京大学医科学研究所との共同研究により、ヒトTLR8 Tg/マウスTLR8 KO マウスの作製し、その表現型を評価した。その結果、ヒトTLR8 Tg/マウスTLR8 KO マウスでは野生型（WT）マウスと比較して、唾液腺・肺のリンパ球浸潤および線維化の亢進を認めた。血清 total IgG値は有意に高値であったが、血清IgG1値に有意な差は認めなかった。以上より、ヒトTLR8 Tg/マウスTLR8 KO マウスはSSの病態に類似しており、TLR8がSSの発症に関与する可能性が示唆された。
また、われわれは最近の研究で、ヒトTLR7 Tg/マウスTLR7 KO マウスを作製し、WTマウスと比較実験を行ったところ、血清IgG1（ヒトのIgG4 に相当）の上昇、唾液腺・膵臓・肺のリンパ球浸潤および線維化の亢進を認め、IgG4 関連疾患の表現型を呈していることを報告した（Arthritis & Reumatology 2020）。
以上より、Th1 疾患であるシェーグレン症候群（SS）ではTLR8 が、Th2 疾患であるIgG4 関連疾患ではTLR7 が病態形成に重要な役割を果たしていると推察される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
ヒトTLR8 Tg/マウスTLR8 KO マウスの作製には成功しているが、アゴニストによる刺激実験までは至っていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は刺激実験を行うとともに、マウスの改変にも取り組み。具体的には、恒常的にTLR8を刺激するマウスを作製中である。次年度の実験に使用する予定である。次年度は、TLR8中和抗体を用いて、治療効果の判定（血清IgG 値、自己抗体価、唾液腺におけるリンパ球浸潤程度、唾液分泌量の増減）とともに中和抗体の至適濃度を検索し、TLR 標的薬の実用化に向けて研究を進めていく予定である。
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