2018 Fiscal Year Annual Research Report
Novel treatment strategy targeting key regulators of cancer microenvironment formation
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18H03004
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
川野 真太郎 九州大学, 大学病院, 講師 (00398067)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
清島 保 九州大学, 歯学研究院, 教授 (20264054)
中村 誠司 九州大学, 歯学研究院, 教授 (60189040)
松原 良太 九州大学, 歯学研究院, 助教 (60615798)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 癌微小環境 / 浸潤 / 転移 / ΔNp63 / key regulator |
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| Outline of Annual Research Achievements |
癌の転移は、浸潤先端部の微小環境における癌細胞の浸潤・遊走、免疫監視機構からの逃避、治療抵抗性など複数の過程を経て成立することが知られている。これまでに我々は、頭頸部癌の浸潤先端部で転写因子ΔNp63 の発現が減弱することにより、これらの様々なプロセスが導かれていることを見出した。本研究は、浸潤先端部の微小環境構築のkey regulator としてΔNp63 に焦点をあて、その発現を制御している因子と分子機構を解明することにより癌の転移に必須のプロセスを一網打尽しようとする試みである。本年度は、口腔扁平上皮癌（OSCC）生検組織と細胞株を用いて、以下の研究結果を得た。
①ΔNp63の標的遺伝子として、新たにcytokeratin 19（CK19）とprotease-activated receptor（PAR）1が候補として考えられた。
②OSCCにおけるCK19の発現と意義：生検標本において，CK19の発現は、浸潤先端部に向かうにつれて増強していたが、ΔNp63は逆に減弱していた。CK19の陽性率（LI）からA群（5%<LI）、B群（5%≦LI<77%）、C群（77%≦LI）の３群に分類したところ、C群では頸部リンパ節転移や節外浸潤の発生頻度が有意に高かった。OSCC細胞株では、高転移株おいてCK19の発現が最も高かった。
③OSCCにおけるPAR1の発現と意義：OSCC生検標本の浸潤先端部でPAR1の発現を認めた症例は、有意に頸部リンパ節転移の発生率が高く、累積5年生存率が低かった。OSCC細胞株では、ΔNp63の発現が減弱している高転移株SQUU-B細胞のみにPAR1の発現を認めた。また、SQUU-B細胞にΔNp63を強制発現させると、PAR1の発現は減弱した。
今後は、OSCC細胞株を用いて浸潤・転移能についてさらに詳細に検討を行う予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在のところ、ΔNp63の下流で機能する遺伝子について新たに２つ（CK19とPAR1）見出すことに成功した。さらに、これらのOSCC組織標本における発現を確認し、これらの遺伝子が発現することにより、OSCC細胞にどのような変化が生じるかも解明できつつある。しかしながら、OSCC細胞株を用いてさらなる機能解析が必要である。
また、ΔNp63の発現を制御する遺伝子については、幾つかの候補遺伝子を抽出し得たが、これらがOSCCの組織や細胞における発現や機能については未だ解決できていないのが現状である。本研究は、浸潤先端部の微小環境構築のkey regulator としてΔNp63 に焦点をあて、その発現を制御している因子と分子機構を解明することにより癌の転移に必須のプロセスを一網打尽しようとする試みであることから、その同定を早急に行う必要がある。
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| Strategy for Future Research Activity |
上述のように、ΔNp63の発現を制御している因子を同定し、その機能解析を行うとともにΔNp63の発現制御機能についても解明する予定である。本研究で問題となる可能性が最も高いのは、責任遺伝子を同定できないことである。その場合は、近年注目されているmicroRNA や細胞外小胞体（exosome）に焦点を変え、ΔNp63の発現を制御している因子を探索する予定である。また、本年度の研究により、ΔNp63の標的遺伝子として新たに見出した２つの遺伝子については、OSCC細胞株を用いてさらなる機能解析を進める予定である。さらに可能であれば、これまでに我々が同定し得た各遺伝子間の相互作用についても検討したいと考えている。
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