2020 Fiscal Year Annual Research Report
危険ドラッグの新規化学構造と毒性・動態相関の解明およびヒトへの影響予測
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18H03066
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
太田 茂 広島大学, 医系科学研究科(薬), 名誉教授 (60160503)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥田 勝博 旭川医科大学, 医学部, 助教 (00389115)
佐能 正剛 広島大学, 医系科学研究科(薬), 助教 (00552267)
古武 弥一郎 広島大学, 医系科学研究科(薬), 教授 (20335649)
清水 惠子 旭川医科大学, 医学部, 教授 (90312462)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 危険ドラッグ / 構造活性相関 / 毒性 / 代謝酵素 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
危険ドラッグの使用による事件・事故は大きな社会問題となっている。最近は、規制強化によりその頻度は低下したものの、継続的にいくつかの危険ドラッグが指定薬物に指定されている。また海外での流通状況も考えると、これまでの包括規制の枠を超えた新規危険ドラッグが今後も出回る可能性がある。その被害を拡大させないよう、そして先手を打って法規制するためにも、新規危険ドラッグが出回る前に、その化学構造、毒性や体内動態について予測することが重要となる。本研究では、新規危険ドラッグの化学構造を予測し、中枢・末梢組織における毒性発現のメカニズム解明とその鍵となるトキシコフォアの同定、さらには組織移行性も精査した上で、化学構造と毒性・動態相関を明らかにし、今後の法規制の一助とすることを目的とする。
中枢毒性評価においては、主にドパミントランスポーターに対するフェネチルアミン誘導体のin silicoドッキングスタディーを行った。その結果から計算された阻害定数と、SH-SY5Y細胞を用いたin vitroドパミン再取り込み阻害活性には相関性が認められ、フェネチルアミン誘導体のドパミントランポーター阻害活性の予測にin silicoドッキングスタディーが有用であることが示唆された。
一方、末梢毒性評価においては、心筋細胞に対する心拍数に与える毒性影響を調べた。その中で、CYP2Jを阻害する化合物が心拍数低下させることが分かった。これは、CYP2Jの内在性物質が関与している可能性が考えられ、その分子メカニズム解明に向けた検討を行った。カチノン誘導体の中には、心拍数低下とCYP2J阻害が見られたものも観察されている。CYP2Jの阻害評価を通して、それを阻害する化学構造の特徴を捉えることで、危険ドラッグの心筋毒性を予測できる可能性がある。
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| Research Progress Status |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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