2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of immunostimulatory mRNA and lymphoid tissue-targeting carriers for cancer vaccine
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18H03529
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
内田 智士 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 特任助教 (20710726)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
弓場 英司 大阪府立大学, 工学(系)研究科(研究院), 准教授 (80582296)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | mRNAワクチン / ガンワクチン / 脂質性ナノ粒子 / 2本鎖RNA / アジュバント / 高分子ミセル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
がんワクチンにおいて、mRNA医薬は、患者毎に異なるネオ抗原に合わせた自由な配列設計が可能であり、かつ細胞性免疫を誘導できるといった特長から、注目されている。本研究では、がんを対象としたmRNAワクチンの機能を向上させるため、(課題1) 免疫賦活化アジュバント機能を一体化したmRNAを設計し、(課題2) それを免疫組織に送達するためのmRNAキャリアを開発する。
課題1のmRNA設計に関して、既に翻訳活性を維持したまま免疫賦活化を行う2本鎖mRNAの設計し、培養細胞を用いてその有用性を示していた。本年度、その2本鎖mRNAを、モデル抗原を用いたマウスワクチン実験に用いたところ、アジュバント機能を一体化していないmRNAを用いた場合と比べ、がんワクチンに必要な細胞性免疫の誘導活性が飛躍的に向上した。さらに、免疫賦活化作用の強度を制御することで、ワクチン効果を調整できることも見出した。また、mRNAに免疫賦活化機能を一体化することで、mRNAとアジュバントを別に投与した場合と比べて、より強い免疫賦活化作用が得られ、mRNAにアジュバント機能を組み込む必要性が実証された。
課題2のmRNAキャリアの設計に関して、脂質性ナノ粒子、高分子ミセルの2種類のシステムを検討している。本年度、優れたmRNA送達活性を示す新規脂質性ナノ粒子の設計に成功した。高分子ミセルに関しては、特に生体内でのmRNA酵素分解の抑制が大きな課題となっていたが、高分子だけでなくmRNAの設計を組み合わせることで、酵素耐性を飛躍的に向上させた。このように、今後ワクチン研究に用いる上で基盤となる優れたmRNAキャリアの設計に成功している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
今年度の目標は、(1) 新規に設計した2本鎖mRNAワクチンの有用性を、マウスワクチン実験において実証すること、さらには、(2) 今後のワクチン実験に用いるmRNAキャリアを開発することであった。研究実績の概要に示したように、2本鎖mRNAワクチンを用いることで、アジュバント機能を一体化していないmRNAを用いた場合と比べ、がんワクチンに必要な細胞性免疫の誘導活性が飛躍的に向上した(1)。さらに、新規の脂質性ナノ粒子、高分子ミセルの開発にも成功した(2)。このように、本年度目標とした項目を全て達成した。
さらに、予想していなかったような優れた成果も得ている。ワクチンを目指したmRNA送達において、mRNAキャリアの体内分布が極めて重要となるが、その分布を制御するための高分子の設計を行った。この高分子を用いることで、様々な脂質性ナノ粒子を、免疫組織である脾臓へ高効率に集積させることに成功した。この技術により、今後ワクチン効果を向上できると期待される。さらに、この高分子は、ウイルス性遺伝子ベクターのクリアランス機構を抑制し、結果的に標的組織への送達効率を向上できることも見出した。この想定外の成果は、遺伝子治療全体に大きなインパクトを持つ。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度までに、がんワクチンに必要な細胞性免疫を効率的に得られるシステムの設計に成功した。今後、その成果に基づき、実際に抗がん活性が得られるかの検討を行う。ワクチン投与の回数の最適化や、適宜、免疫チェックポイント阻害剤との併用を行うことで、優れた治療効果を示すシステムを見出す。また、現在の静脈内投与では全身性の副作用の懸念があるため、より低侵襲な皮内、皮下、点鼻投与といった局所投与系を検討する。例えば、点鼻投与では高分子ミセルが優れたmRNA送達活性を示すことが分かっている。そこで高分子ミセル設計を最適化し、ワクチンへの展開を目指す。皮内、皮下への投与では、脂質性ナノ粒子が優れた効果を示すので、その設計の最適化に取り組む。以上の研究に取り組むことで、本研究の目標である安全かつ高効率なmRNAがんワクチンの設計を実現できる。
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[Journal Article] Single-stranded DNA-packaged polyplex micelle as adeno-associated-virus-inspired compact vector to systemically target stroma-rich pancreatic cancer.2019
Author(s)
T. A. Tockary, W. Foo, A. Dirisala, Q. Chen, S. Uchida, S. Osawa, Y. Mochida, X. Liu, H. Kinoh, H. Cabral, K. Osada, K. Kataoka
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Journal Title
ACS Nano
Volume: 13
Pages: 12732-12742
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] In vivo rendezvous of small nucleic acid drugs with charge-matched block catiomers to target cancer.2019
Author(s)
S. Watanabe, K. Hayashi, K. Toh, H. J. Kim, X. Liu, H. Chaya, S. Fukushima, K. Katsushima, Y. Kondo, S. Uchida, S. Ogura, T. Nomoto, H. Takemoto, H. Cabral, H. Kinoh, H. Tanaka, M. R. Kano, Y. Matsumoto, H. Fukuhara, S. Uchida, M. Nangaku, K. Osada, N. Nishiyama, K. Miyata, K. Kataoka
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Journal Title
Nat. Commun.
Volume: 10
Pages: 1894
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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