2021 Fiscal Year Annual Research Report
Structural analysis of the epilepsy-related protein complex LGI1-ADAM22-PSD-95 and its regulatory factors
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18H03983
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
深井 周也 京都大学, 理学研究科, 教授 (10361792)
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2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 構造生物学 / 分子間相互作用 / 膜受容体 / てんかん / シナプス / 足場タンパク質 / パルミトイル化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経の活動には、シナプスで機能する多様な膜受容体複合体が重要な役割を担っており、その機能異常は神経関連疾患を引き起こす。本研究では、てんかんや痙攣に関連するリガンド－膜受容体複合体LGI1-ADAM22とその下流エフェクターであるPSD-95やStargazinに焦点を当てる。LGI1-ADAM22-PSD-95-Stargazin複合体の構造研究により、膜を介したシグナル伝達機構と病態発症の仕組みを理解して、将来的な疾患の予防や改善の基礎となる分子構造基盤を確立する。
昨年度までの研究の結果、当初予定していたパルミトイル化を受けたPSD-95の調製が想定以上に困難であること、また、PSD-95の脱パルミトイル化酵素であるABHD17ファミリーの結晶化も困難であることを受けて、新たにADAM22の機能発現に重要なシグナル伝達調節タンパク質である14-3-3の研究を開始した。14-3-3はリン酸化されたADAM22と細胞内で結合し、ADAM22をシナプス膜上に安定に保持する役割を担う。14-3-3とADAM22のリン酸化ペプチドとの複合体の立体構造決定によって、その相互作用作用機構を明らかにすることを目指した。14-3-3とリン酸化領域との相互作用は、真菌が生産する有機化合物fusicoccin（FC）の影響を受けることが一般的に知られている。ADAM22のリン酸化ペプチドとの結合状態で生じる間隙を埋めるようにFCが結合すると14-3-3とADAM22との親和性が増加する。FC誘導体によってADAM22のシナプス膜上での安定性を向上させ、てんかん病態を改善する可能性を検討するために、FCも含めた三者複合体の結晶構造解析によってFCの作用機構を明らかにすることも検討した。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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