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2018 Fiscal Year Annual Research Report

細胞競合と接触阻害を統合的に制御する分子メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 18H03994
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

藤田 恭之  北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (50580974)

Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywords細胞競合 / 接触阻害
Outline of Annual Research Achievements

本研究においては、細胞社会の恒常性維持に関わる細胞競合と接触阻害という2つの現象を統合的に制御する分子機構を解明し、新たな融合研究領域の創出を目指している。これまでの研究で、定量的質量分析法SILACスクリーニングによって、Ras変異細胞に接する正常上皮細胞において、AHNAK2のリピート配列内のセリン残基のリン酸化が亢進していることを明らかになっていた。AHNAK2は、約30アミノ酸残基からなるリピート配列を6つ有するタンパク質であるが、その機能についてはほとんど明らかになっていない。2018年度の研究により、混合培養条件下におけるAHNAK2のリン酸化がRasV12発現の6時間後から12時間後までにピークを迎えることが分かった。また、リン酸化の上流にはカルシウム依存性のPKCが関与していることも明らかになった。さらに、カルシウムセンサーであるGCaMP を用いて、正常細胞あるいは変異細胞単独培養条件と正常細胞と変異細胞の混合培養条件下にて、細胞内カルシウム濃度のダイナミックな変化を調べたところ、混合培養条件下において、細胞内カルシウムのレベルが一時的に増加する(発火様)calcium spikeの頻度が顕著に亢進することが明らかになった。これらのデータは、正常細胞と変異細胞が混在する上皮細胞において、カルシウム濃度が特異的に制御されており、それが、カルシウム依存的なconventional PKCの活性化を通じて、AHNAK2のリン酸化を引き起こしていることを示唆している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

細胞競合と接触阻害の両者のプロセスに関与するAHNAK2のリン酸化について、細胞内カルシウムの制御が関与していることを示唆するデータを得ることができ、本研究が目指す「細胞社会の恒常性維持に関わる細胞競合と接触阻害という2つの現象を統合的に制御する分子機構の解明」に大きく前進したと評価することができる。

Strategy for Future Research Activity

正常細胞と変異細胞の混合培養条件下で特異的にカルシウム濃度が制御されていることが明らかになった。今後は、その上流および下流のシグナル伝達経路を明らかにしていく。さらに、哺乳類培養細胞系を用いて、細胞競合と接触阻害に関与する新たな膜タンパク質の道程のためのスクリーニングに着手する。

  • Research Products

    (11 results)

All 2019 2018

All Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 8 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Epithelial polarization in 3D matrix requires DDR1 signaling to regulate actomyosin contractility.2019

    • Author(s)
      Sogaard, P.P., Ito, N., Sato, N., Fujita, Y., Matter, K., and Itoh, Y.
    • Journal Title

      Life Science Alliance

      Volume: 2 Pages: e201800276.

    • DOI

      10.26508/lsa.201800276.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Ras activation in retinal progenitor cells induces tumor formation in the eye.2019

    • Author(s)
      Koso, H., Tsuhako, A., Matsubara, D., Fujita, Y. and Watanabe, S.
    • Journal Title

      Experimental Eye Research

      Volume: 180 Pages: 39-42.

    • DOI

      10.1016/j.exer.2018.11.025

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Spontaneous spatial correlation of elastic modulus in jammed epithelial monolayers observed by AFM.2019

    • Author(s)
      Fujii, Y., Ochi, Y., Tuchiya, M., Kajita, M., Fujita, Y., Ishimoto, Y. and Okajima, T.
    • Journal Title

      Biophysical Journal

      Volume: 116 Pages: 1152-1158.

    • DOI

      10.1016/j.bpj.2019.01.037

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Obesity suppresses cell competition-mediated apical elimination of RasV12-transformed cells from epithelial tissues.2018

    • Author(s)
      Sasaki, A., Nagatake,T., Egami, R., Gu, G., Takigawa, I., Ikeda, W., Nakatani, T., Kunisawa, J. and Fujita, Y.
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 23 Pages: 974-982.

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2018.03.104

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Mutant p53-expressing cells undergo necroptosis via cell competition with the neighboring normal epithelial cells.2018

    • Author(s)
      Watanabe, H., Ishibashi, K., Mano, H., Kitamoto, S., Sato, N., Hoshiba, K., Kato, M., Matsuzawa, F., Takeuchi, Y., Shirai, T., Ishikawa, S., Morioka, Y., Imagawa, T., Sakaguchi, K., Yonezawa, S., Kon, S. and Fujita, Y.
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 23 Pages: 3721-3729.

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2018.05.081.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] ADAM-like Decysin-1 (ADAMDEC1) is a positive regulator of Epithelial Defense Against Cancer (EDAC) that promotes apical extrusion of RasV12-transformed cells.2018

    • Author(s)
      Yako, Y., Hayashi, T., Takeuchi, Y., Ishibashi, K., Kasai, N., Sato, N., Kuromiya, K., Ishikawa, S. and Fujita, Y.
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 8 Pages: 9639.

    • DOI

      10.1038/s41598-018-27469-z.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Accumulation of the myosin-II-spectrin complex plays a positive role in apical extrusion of Src-transformed epithelial cells.2018

    • Author(s)
      Takagi, M., Ikegawa, M., Shimada, T., Ishikawa, S., Kajita, M., Maruyama, T., Kamasaki, T. and Fujita, Y.
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: 23 Pages: 974-981.

    • DOI

      10.1111/gtc.12643

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Src-transformed cells hijack mitosis to extrude from the epithelium.2018

    • Author(s)
      Anton, K.A., Kajita, M., Narumi, R., Fujita, Y. and Tada, M.
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 9 Pages: 4695.

    • DOI

      10.1038/s41467-018-07163-4

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Sequential Oncogene Mutations Profoundly Influence the Outcome of Cell Competition2019

    • Author(s)
      Yasuyuki Fujita
    • Organizer
      Cell Competition in Development and Disease
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 正常上皮細胞と変異細胞に生じる細胞競合2019

    • Author(s)
      藤田恭之
    • Organizer
      第18回日本再生医療学会総会
    • Invited
  • [Presentation] 細胞間コミュニケーションの究極の理解を目指して~Cell Competition and Beyond2018

    • Author(s)
      藤田恭之
    • Organizer
      第91回日本生化学会
    • Invited

URL: 

Published: 2021-01-27  

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