精神障害の神経・グリアネットワーク病態解明：病態に基づく診断体系構築を目指して

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18H04040
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 尾崎 紀夫 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (40281480)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: ゲノム / グリア細胞 / 精神疾患 / iPS細胞 / モデルマウス / オリゴデンドロサイト / 死後脳

Outline of Annual Research Achievements

統合失調症と自閉スペクトラム症の患者と健常者（合計約1100例）を対象にグリア関連遺伝子（MAFB, MAP1B, MOG, OLG1, SOX10）のターゲットリシーケンスを実施し、頻度1%以下の稀なミスセンス変異を計30個同定した。Sanger法で再確認したうえで、患者の臨床表現型の確認を行った。
双極性障害患者と健常者（合計で約4400例）のゲノムコピー数変異（CNV）の解析から、ASTN2遺伝子の欠失が双極性障害リスクと有意に関連することを見出した。ASTN2遺伝子は、グリア細胞誘導性の神経細胞移動に関与する。ASTN2欠失マウスを解析し、社会性行動や衝動性の亢進等の双極性障害に類似する行動異常を見出した。さらに、ゲノム編集を用いて健常者iPS細胞からASTN2欠失iPS細胞を作製し、神経系細胞へ分化誘導させた。網羅的遺伝子発現解析による分子ネットワーク変化の探索の結果、KZFPファミリー遺伝子を含む転写制御に関与する分子群の発現変化を同定した。
統合失調症の最大のリスク因子である22q11.2欠失に関しては、22q11.2欠失患者iPS細胞由来ドーパミン神経細胞で見出していたPERKの発現低下を、モデルマウス中脳（黒質）においても確認した。PERKシグナル伝達における病態を明確化するために、ゲノム編集技術を用いて22q11.2欠失コンディショナルノックアウトマウスを作製した。死後脳由来DNAを用いたゲノム解析から、22q11.2欠失を有する統合失調症患者死後脳を得た。本欠失には、ミエリンやオリゴデンドロサイトに関連したRTN4R遺伝子が含まれるため、白質構造に着目した神経病理学的解析を実施した。その結果、上側頭回の白質において、Nogo-A陽性オリゴデンドロサイトの密度低下やミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（MOG）の発現低下を見出した。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Chromosome 22q11.2 deletion causes PERK-dependent vulnerability in dopaminergic neurons (2021)
  • Author(s): Arioka Yuko,Shishido Emiko,Kushima Itaru,Suzuki Toshiaki,Saito Ryo,Aiba Atsu,Mori Daisuke,Ozaki Norio
  • Journal Title: EBioMedicine Volume: 63 Pages: 103138～103138
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.103138
• [Journal Article] Structural diverseness of neurons between brain areas and between cases (2021)
  • Author(s): Mizutani Ryuta,Saiga Rino,Yamamoto Yoshiro,Uesugi Masayuki,Takeuchi Akihisa,Uesugi Kentaro,Terada Yasuko,Suzuki Yoshio,De Andrade Vincent,De Carlo Francesco,Takekoshi Susumu,Inomoto Chie,Nakamura Naoya,Torii Youta,Kushima Itaru,Iritani Shuji,Ozaki Norio,Oshima Kenichi,Itokawa Masanari,Arai Makoto
  • Journal Title: Translational Psychiatry Volume: 11 Pages: 49～49
  • DOI: 10.1038/s41398-020-01173-x
• [Journal Article] Characterization of a schizophrenia patient with a rare RELN deletion by combining genomic and patient-derived cell analyses (2020)
  • Author(s): Arioka Yuko,Hirata Akihiro,Kushima Itaru,Aleksic Branko,Mori Daisuke,Ozaki Norio
  • Journal Title: Schizophrenia Research Volume: 216 Pages: 511～515
  • DOI: 10.1016/j.schres.2019.10.038
• [Journal Article] Cell body shape and directional movement stability in human-induced pluripotent stem cell-derived dopaminergic neurons (2020)
  • Author(s): Arioka Yuko,Shishido Emiko,Kushima Itaru,Mori Daisuke,Ozaki Norio
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 10 Pages: 5820～5820
  • DOI: 10.1038/s41598-020-62598-4
• [Journal Article] Functional characterization of rare NRXN1 variants identified in autism spectrum disorders and schizophrenia (2020)
  • Author(s): Ishizuka Kanako,Yoshida Tomoyuki,Kawabata Takeshi,Imai Ayako,Mori Hisashi,Kimura Hiroki,Inada Toshiya,Okahisa Yuko,Egawa Jun,Usami Masahide,Kushima Itaru,Morikawa Mako,Okada Takashi,Ikeda Masashi,Branko Aleksic,Mori Daisuke,Someya Toshiyuki,Iwata Nakao,Ozaki Norio
  • Journal Title: Journal of Neurodevelopmental Disorders Volume: 12 Pages: 25～25
  • DOI: 10.1186/s11689-020-09325-2
• [Journal Article] Rare genetic variants in the gene encoding histone lysine demethylase 4C (KDM4C) and their contributions to susceptibility to schizophrenia and autism spectrum disorder (2020)
  • Author(s): Kato H,Kushima I,Mori D,Yoshimi A,Aleksic B,Nawa Y,Toyama M,Furuta S,Yu Y, shizuka K,Kimura H,Arioka Y,Tsujimura K,Morikawa M,Okada T,Inada T,Nakatochi M,Shinjo K,Kondo Y,Kaibuchi K,Funabiki Y,Kimura R,Suzuki T,Yamakawa K,Ikeda M,Iwata N,Takahashi T,Suzuki M,Okahisa Y,Takaki M,Egawa J,Someya T,Ozaki N
  • Journal Title: Translational Psychiatry Volume: 10 Pages: 421～421
  • DOI: 10.1038/s41398-020-01107-7
• [Journal Article] Generation and analysis of novel Reln‐deleted mouse model corresponding to exonic Reln deletion in schizophrenia (2020)
  • Author(s): Sawahata Masahito,Mori Daisuke,Arioka Yuko,Kubo Hisako,Kushima Itaru,Kitagawa Kanako,Sobue Akira,Shishido Emiko,Sekiguchi Mariko,Kodama Akiko,Ikeda Ryosuke,Aleksic Branko,Kimura Hiroki,Ishizuka Kanako,Nagai Taku,Kaibuchi Kozo,Nabeshima Toshitaka,Yamada Kiyofumi,Ozaki Norio
  • Journal Title: Psychiatry and Clinical Neurosciences Volume: 74 Pages: 318～327
  • DOI: 10.1111/pcn.12993
• [Journal Article] ARHGAP10, which encodes Rho GTPase-activating protein 10, is a novel gene for schizophrenia risk (2020)
  • Author(s): Sekiguchi M,(他45名45番目)Ozaki N
  • Journal Title: Translational Psychiatry Volume: 10 Pages: 247～247
  • DOI: 10.1038/s41398-020-00917-z
• [Journal Article] Implications of germline copy-number variations in psychiatric disorders: review of large-scale genetic studies (2020)
  • Author(s): Nakatochi Masahiro,Kushima Itaru,Ozaki Norio
  • Journal Title: Journal of Human Genetics Volume: 66 Pages: 25～37
  • DOI: 10.1038/s10038-020-00838-1
• [Presentation] ゲノム医療の現状と今後の方向性 (2020)
  • Author(s): 尾崎紀夫
  • Organizer: 日本医療薬学会年会
• [Presentation] 多施設共同研究とゲノム情報の集約により精神疾患の病態解明から根本的治療薬開発へ (2020)
  • Author(s): 尾崎紀夫
  • Organizer: in NPBPPP2020シンポジウム本邦における精神科領域の個別化医療技術開発とバイオバンキングの展望
• [Presentation] 自閉スペクトラム症ゲノム解析の現状 (2020)
  • Author(s): 尾崎紀夫
  • Organizer: 児童青年精神医学会:シンポジウム１「最新の自閉症学」
• [Presentation] 精神疾患のゲノム解析を起点とした病態解明から創薬へ (2020)
  • Author(s): 尾崎紀夫
  • Organizer: 日本人類遺伝学会・教育セッション