Multi-omics analysis for hepato-biliary-pancreatic cancers

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18H04049
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 中川 英刀 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (50361621)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 井元 清哉 東京大学, 医科学研究所, 教授 (10345027) ; 山上 裕機 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (20191190) ; 相方 浩 広島大学, 医系科学研究科(医), 准教授 (30403512) ; 中村 透 北海道大学, 医学研究院, 助教 (70645796)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: ゲノム / 肝胆膵がん / 分子標的治療 / 腫瘍免疫

Outline of Annual Research Achievements

290個の抗体を用いたRPPAによるプロテオームデータに加えて、マルチキナーゼ阻害剤の標的となるpVEGFR2とpFGFR4の発現データもELISA法によって取得した。全ゲノムシークエンスのよる変異データおよびRNA発現データも加えて統合解析を行い、肝臓がんの分子標的薬適応の分類を行った（免疫チェックポイント阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、そして新規の標的分子）。新規のグループについては、signal pathway 解析の結果、mTOR阻害剤またはEGFR阻害剤の効果が期待できることが判明し、5つの肝がん細胞株について、mTOR阻害剤およびEGFR阻害剤の細胞増殖アッセイおよびリン酸化蛋白を標的としウエスタンブロット解析も行った。
219例の胆道がんのゲノムとRNAデータより、最先端のアジア人の知識データベース（CancerSCAN）を利用して個別の分子標的薬の同定を行った。これらの約1/3の症例について、候補分子標的治療薬が見つかった。RNAseq のデータから、胆道癌の免疫プロファイルを行い、PD-1/L1の高発現やＴ細胞の高度の浸潤がある症例を同定し、免疫チェックポイント阻害剤への適応の可能性が考慮された。
北海道大学にて術前化学放射線療法（NAT）をうけて切除した膵がん60例の腫瘍と小腸の新鮮凍結サンプルを収集し、術前化学療法なしで外科切除した17例の膵がん（SF）と一緒にdeep exome およびRNAseqを行った。NAT群とSF群間には、ゲノム変異のsignature や変異遺伝子の有意な差はみられなかったが、細胞増殖関連やEMT関連の遺伝子発現に有意な差が見られた。また、NATをうけた小腸粘膜にも炎症および代謝関連の遺伝子発現に変化が検出された。小腸粘膜DNAから、細菌叢の16sDNA解析も行い、NATによる小腸細菌叢の変化についても解析を行った。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Samsung Medical Center(韓国)
  • Country Name: KOREA (REP. OF KOREA)
  • Counterpart Institution: Samsung Medical Center
• [Journal Article] Whole genome sequencing with long-reads reveals complex structure and origin of structural variation in human genetic variations and somatic mutations in cancer. (2021)
  • Author(s): Fujimoto A, Wong JH, Yoshii Y, Akiyama S, Tanaka A, Yagi H, Shigemizu D, Nakagawa H, Mizokami M, and Shimada M.
  • Journal Title: Genome Medicine Volume: 13 Pages: 65
  • DOI: 10.1186/s13073-021-00883-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Tumor fibroblast growth factor receptor 4 level predicts the efficacy of Lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma. (2020)
  • Author(s): Yamauchi M, Ono A, Ishikawa A, Kodama K, Uchikawa S, Hatooka H, Zhang P, Teraoka Y, Morio K, Fujino H, Nakahara T, Murakami E, Miki D, Kawaoka T, Tsuge M, Hiramatsu A, Imanura M, Hayes CN, Fujita M, Nakagawa H, Yusui W, Aikata H, and Chayama K.
  • Journal Title: Clin Transl Gastroenterology Volume: 11 Pages: e00179
  • DOI: 10.14309/ctg.0000000000000179
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neoantimon: A multifunctional R package for identification of tumor-specific neoantigens. (2020)
  • Author(s): Hasegawa T, Hayashi S, Nakagawa H, Miyano S, and Imoto S.
  • Journal Title: Bioinformatics Volume: 36 Pages: e1008915
  • DOI: 10.1093/bioinformatics/btaa616
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genetic characterization of pancreatic cancer patients and prediction of carrier status of germline pathogenic variants in cancer-predisposing genes. (2020)
  • Author(s): Mizukami, Iwasaki Y, Kawakami E, Hirata M, Kamatani Y, Matsuda K, Endo M, Sugano K, Yoshida T, Murakami Y, Nakagawa H, Spurdle AB, and Momozawa Y.
  • Journal Title: EBioMed Volume: 60 Pages: 103033
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.103033
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] An organoid biobank of rare human neuroendocrine neoplasms enables genotype-phenotype mapping. (2020)
  • Author(s): Kawasaki K, Toshimitsu K, Matano M, Fujita M, Kitagawa Y, Kanai T, Nakagawa H, Sato T., et al.
  • Journal Title: Cell Volume: 183 Pages: 1420-35
  • DOI: 10.1016/j.cell.2020.10.023
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genomic and transcriptomic landscape of gallbladder cancer for molecular classification and tumor microenvironment characterization. (2020)
  • Author(s): Ebata N, Fujita M, Sasagawa S, Maejima K, Okawa Y, Hatanaka Y, Mitsuhashi T, Oosawa A, Tanaka H, Miyano S, Nakamura T, Hirano S, and Nakagawa H
  • Journal Title: Cancers Volume: 13 Pages: 733
  • DOI: 10.3390/cancers13040733
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Whole Genome and Immuno-genomic Analysis of Liver Cancer (2020)
  • Author(s): Hidewaki Nakagawa
  • Organizer: 日本がん学会
  • Invited
• [Presentation] Immunogenomic analysis of liver cancer (2020)
  • Author(s): Masashi Fujita, Hidewaki Nakagawa
  • Organizer: 日本がん学会
  • Invited
• [Presentation] Genomic and transcriptomic landscape reveals molecular classification in gallbladder cancer (2020)
  • Author(s): Nobutaka Ebata, Hidewaki Nakagawa
  • Organizer: 日本がん学会