2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of smart polymeric micelles based on novel shell and core designs
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18H04163
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| Research Institution | Tokyo Institute of Technology |
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Principal Investigator |
西山 伸宏 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 教授 (10372385)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野本 貴大 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 助教 (00734732)
武元 宏泰 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 助教 (10709249)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | DDS / 高分子ミセル / 機能性ポリマー / スマートシェル / コア設計 / タンパク質デリバリー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、既存材料や従来的手法に囚われない新たなDDS設計に基づく、高分子ミセル型ナノキャリアの創製を目的として、環境応答性や標的細胞親和性を賦与した新規シェルの開発と従来の高分子ミセルでは内包が困難であった両親媒性物質やタンパク質等の生理活性分子を安定にミセルに内包するための内核設計理論の確立を目指している。具体的に、(1)新規シェル設計に関しては、(A)pH応答性ベタインポリマーと(B)側鎖にアミノ酸構造を有するがん細胞親和性ベタインポリマーの2種類のポリマーの開発を進めている。 (A)については、側鎖のアミノ基とカルボキシ基のスペーサーのメチレン数を変化させたポリマーを合成し、pKaや生体分子との相互作用を評価した結果、メチレン数が2個の場合においてのみ、血中での優れたantifouling特性と腫瘍内pHでの細胞との親和性の向上が両立できることが明らかになった。また、このポリマーで表面修飾を行った金ナノ粒子ががん組織に顕著に集積することも確認された。また、(B)については、従来ポリマーよりもさらに分子量の大きい側鎖にグルタミン構造を有するポリマーを開発し、がん細胞との親和性を評価した結果、分子量の増大と伴に、がん細胞との親和性が増大することが確認された。グルタミン以外のアミノ酸Xを側鎖に有するポリマーの開発を行い、がん細胞との親和性を評価したところ、膀胱がん等の種々のがん細胞との相互作用が確認された。一方、(2)コア設計に関しては、タンパク質を内包させるための内核構成鎖の化学構造および分子修飾の最適化を進めた結果、物質Yを利用した三元系のコア-シェル型ナノ粒子が極めて安定にモデルタンパク質の緑色蛍光タンパク質(GFP)を内包できることが明らかになった。今後、in vivoにおけるデリバリー機能について検討を行う予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
(1)新規シェル設計に関しては、(A)pH応答性ベタインポリマーの化学構造の最適化を進め、ポリマー修飾金ナノ粒子に関して顕著ながん組織への集積を確認した。また、(B)がん細胞親和性ベタインポリマーについては、分子量の効果を明らかにする一方で、グルタミン以外のアミノ酸Xを側鎖に有するポリマーを開発し、がん細胞との親和性を実証することができた。一方、(2)コア設計に関しては、様々な手法を検討した結果、当初計画では考えていなかった物質Yの利用により、生理活性タンパク質を高分子ミセルに安定に内包させる新規手法を考案するに至った。以上のように、(1)に関しては当初計画通りに研究が進み、(2)に関しては当初計画を上回る成果が得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1) 新規シェル設計の(A)pH応答性ベタインポリマーに関しては、ポリマー修飾金ナノ粒子に関して顕著ながん組織への集積を確認することができたために、投与量依存性や腫瘍内浸透性などについて詳細な検討を行う。(B)がん細胞親和性ベタインポリマーについては、スマートシェルとしての有用性を明らかにするためにナノ粒子の表面修飾へと応用し、その体内動態を評価する。(2)コア設計に関しては、タンパク質を内包した三元系のコア-シェル型高分子ミセルの酸性環境下におけるタンパク質のリリース能を評価する一方で、がん細胞への取り込みを含むin vitro評価、がん集積性を含む体内動態評価を実施する予定である。
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[Journal Article] Poly(ethylene glycol)-poly(lysine) block copolymer-ubenimex conjugate targets aminopeptidase N and exerts an antitumor effect in hepatocellular carcinoma stem cells2019
Author(s)
R. Toshiyama R, M. Konno, H. Eguchi, H. Takemoto, T. Noda, A. Asai, J. Koseki, N. Haraguchi, Y. Ueda, K. Matsushita, K. Asukai, T. Ohashi, Y. Iwagami, D. Yamada, D. Sakai, T. Asaoka, T. Kudo, K. Kawamoto, K. Gotoh, S. Kobayashi, T. Satoh, Y. Doki, N. Nishiyama, M. Mori, H. Ishii
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Journal Title
Oncogene
Volume: 38
Pages: 244-260
DOI
Peer Reviewed
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