2018 Fiscal Year Annual Research Report
右心不全発症・進展におけるmatricellular proteinsの役割解明
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18J11540
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| Research Institution | Kitasato University |
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井本 圭亮 北里大学, 獣医学系研究科, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2018-04-25 – 2020-03-31
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| Keywords | 肺高血圧症 / 右心不全 / 線維芽細胞 / Matricellular proteins / Periostin / 誘導型一酸化窒素合成酵素 / 一酸化窒素 / L型Ca2+チャネル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成30年度は肺高血圧症(PH)誘発右心不全発症・進展におけるmatricellular proteinの病態生理学的役割を解明することを目的とし、主にmatricellular proteinsの一つperiostin (POSTN)がPHモデルラットの右心室由来線維芽細胞の機能に及ぼす影響を検討した。
最初にmonocrotaline (MCT, 2週)投与により作製したPHモデルラットの肥大右心室由来線維芽細胞(MCT-RVFb)の形質を対照ラット右心室由来線維芽細胞(CONT-RVFb)と比較検討した。結果、MCT-RVFbはCONT-RVFbと比較してα-smooth muscle actin及びI型コラーゲン発現が低下する一方、細胞増殖・遊走能、matrix metalloproteinase (MMP)-9産生能およびstore-operated Ca2+ (SOC)チャネル(Orai1)を介した細胞内へのCa2+流入(SOCE)が亢進することが明らかになった。さらに、MCT-RVFbにおける細胞増殖能の亢進はextracellular-regulated kinase (ERK) 1/2の活性化を介して、細胞遊走能の亢進はSOCE/Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase (CaMK) IIシグナル経路及びERK1/2の活性化を介して産生が亢進するMMP-9と、SOCE/CaMKII/c-Jun N-terminal kinase (JNK)シグナル経路の活性化を介して誘導されることが明らかになった。また、MCT (3週)投与ラットの不全右心室においてはPOSTNタンパク質発現が有意に増加した。次にリコンビナントPOSTNタンパク質処置実験の結果、ERK1/2, JNK及びnuclear factor kappa Bシグナル経路を介して正常ラット右心室由来線維芽細胞(RVFb)においてinducible nitric oxide (NO) synthase (iNOS)発現とNO産生を亢進することが明らかになった。また、POSTN誘導性のRVFb由来NOは、H9c2心筋芽細胞のL型Ca2+チャネル活性を抑制したことから、心収縮機能を障害し右心不全の発症・進展に関わる可能性が示唆された。
以上の成果をまとめ学会発表ならびに論文公表した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでにPHモデルラットの右心室で増加したPOSTNが線維芽細胞のiNOS発現誘導を介して右心室心筋細胞機能障害に関わるという新たなPH誘発右心不全発症機構を提唱し、この成果を学会発表ならびに論文公表した。したがって、PH誘発右心不全発症・進展におけるmatricellular proteinの病態生理学的役割を解明という本研究の目的から考えると、研究は順調に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成30年度で得られた結果をもとに、引き続きPHモデルラットの右心室より単離培養した線維芽細胞や心筋細胞の形質とmatricellular proteinsとの関連をリコンビナント蛋白質の処置またはsmall interfering (si)RNAなどの核酸を用いた発現抑制法により検討する。また、これらmatricellular proteinsの発現制御がPHモデルの右心肥大・不全発症・進展に及ぼす影響をin vivo病態モデルを用いて検討する。
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Research Products
(6 results)
