2018 Fiscal Year Research-status Report
連続反応によるダイバージェントな含窒素複素環構築とその創薬への応用
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18K05103
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
山岡 庸介 京都大学, 薬学研究科, 助教 (60624723)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | イナミド / 酸 / 複素環 / 生物活性物質 / 中員環 / 連続反応 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、イナミドに対し有機酸を作用させることにより生じるケテンイミニウム形成を鍵とした連続的環化反応による多様な官能基を有する含窒素複素環合成法の開発について研究を推進する。またイナミドをもちいた効率的中員環合成も合わせて検討することとした。
（１）エナミド-イナミドをもちいた連続環化反応によるスピロインドリン合成；酸を用いたエナミド‐イナミドへのTMSCNを外部求核剤として用いたスピロインドリン合成は良好に進行することを見出した。今回様々な求核剤を検討した結果、アリルシランの付加も良好に進行することを見出し、多環性インドールアルカロイド骨格を一挙構築できた。また、ごく最近ブレンステッド酸ではなくルイス酸を用いれば、酸の触媒化とジアステレオ選択性が向上することもわかった。
（２）効率的含窒素中員環化合物の合成；含窒素中員環は天然物に見られる基本骨格の一つである。しかし、中員環形成はエンタルピー、エントロピーの観点から難しいことが知られる。すでに適切な位置に2重結合を有するエンイナミドを用いて種々の検討を行った結果、強酸触媒としてトリフルオロメタンスルホン酸を10モル％ トルエン中反応をおこなうことで、７から９員環の含窒素複素環を効率的に合成できることをみいだしている。さらに種々の置換様式のエンイナミドに対しても反応を検討し、多彩な含窒素複素中員環を合成することができた。インドールなどのヘテロ芳香環も求核剤として用いることで、短工程天然物合成への応用をおこなっていく。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
（１）スピロインドリン合成においては、目的の連続反応が進行することを見出した。さらにルイス酸を添加することにより反応の効率性も大幅に向上することができた。また、ルイス酸を検討していた際に、目的とは異なる環化様式で反応が進行することにより、同一の基質からキノリン誘導体も合成できることを見出した。
（２）目的の複素中員環形成反応はおおむね良好に進行した。現在有用化合物への応用を検討している。
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| Strategy for Future Research Activity |
（１）スピロインドリン合成にいては、ブレンステッド酸ではなく、ルイス酸触媒を用いることで、収率や選択性の向上のみならず、新たな反応を見出すこともできた。現在ルイス酸の検討をおこない、目的としたダイバージェントな複素環合成を発展させる予定である。
（２）効率的含窒素中員環化合物の合成；反応における最適条件を見出し、基質の適用範囲の検討もおこない、多彩な含窒素複素中員環も合成できた。インドールなどのヘテロ芳香環を求核剤として本反応をおこなうことで、今後有用化合物への応用を行う予定である。
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