2018 Fiscal Year Research-status Report
新規インスリン転写因子が2型糖尿病を深刻化させる分子機構の解明
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18K06134
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| Research Institution | Kagawa University |
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Principal Investigator |
杉山 康憲 香川大学, 農学部, 助教 (10632599)
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2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 2型糖尿病 / 糖毒性 / インスリン発現 / プロテインキナーゼ / CPG16 / JDP2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
２型糖尿病における慢性的な高血糖の持続は糖毒性（膵臓beta細胞におけるインスリン分泌・発現低下）を引き起こし、糖尿病合併症を誘発することが問題となっている。この糖毒性の発症の分子機構には不明な点が多く、そのメカニズムの解明が課題となっている。
本研究では、糖毒性におけるインスリン発現抑制の分子メカニズムについて解析したところ、新規インスリン発現抑制因子としてセリン/スレオニンキナーゼであるCandidate plasticity gene 16 (CPG16)を見出した。CPG16は膵臓beta細胞において慢性的な高グルコース処理によってmRNAレベルおよびタンパク質レベルにおいて発現量が増加した。また、2型糖尿病モデル細胞であるラット膵臓beta細胞由来インスリノーマINS-1細胞においてCPG16を過剰発現させるとインスリン発現を抑制した。さらに、このCPG16のリン酸化基質を探索したところ、Jun dimerization protein 2 (JDP2)を見出した。JDP2をINS-1細胞に過剰発現するとインスリン転写活性が増加することから、JDP2が新規インスリン転写因子であることを示した。加えて、JDP2はインスリンプロモーター上のG1領域に結合することを見出した。また、JDP2によるインスリン発現をCPG16が抑制し、この抑制がCPG16のキナーゼ活性依存的であることを見出した。
これらより、慢性的な高血糖が持続すると膵臓beta細胞においてCPG16の発現量が上昇し、JDP2をリン酸化することにより、JDP2によるインスリン転写活性を抑制すると考えられる。その結果、膵臓beta細胞においてインスリン分泌障害が引き起こされ、2型糖尿病が深刻化するというCPG16-JDP2を介した新規経路を発見した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
糖毒性におけるCPG16とJDP2を介したインスリン発現抑制機構を解明することが本研究の目的である。現在のところ、新規インスリン転写因子であるJDP2がインスリンプロモーター上のG1領域に結合することを見出した。また、JDP2によるインスリン発現をCPG16が抑制することを明らかとし、この抑制にはCPG16のキナーゼ活性が必須であることを示した。加えて、in vitroキナーゼアッセイにより、CPG16がJDP2のDNA結合領域であるC末端領域をリン酸化することを明らかとしている。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究と同様に糖毒性におけるCPG16とJDP2を介したインスリン発現抑制機構を解析していく。まず、JDP2とインスリンプロモーター上のG1領域との結合がCPG16によるリン酸化によって制御されているかをゲルシフトアッセイおよびChIPアッセイにより解析する。また、JDP2がホモ二量体として働くのか、他の転写因子とヘテロ二量体を形成して機能するのかを明らかとするため、これまでに知られているインスリン転写因子をクローニングして組換えタンパク質を取得し、複合体形成およびインスリンプロモーターとの結合を解析していく予定である。
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| Causes of Carryover |
人件費・謝金に計上していた予算が必要でなくなったため、次年度使用額が若干生じた。
この予算は次年度の物品費に計上する。
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[Journal Article] Thyroid stimulating hormone stimulates the expression of glucose transporter 2 via its receptor in pancreatic b cell line, INS-1 cells2018
Author(s)
Jingya Lyu, Hitomi Imachi, Takuo Yoshimoto, Kensaku Fukunaga, Seisuke Sato, Tomohiro Ibata, Toshihiro Kobayashi, Tao Dong, Kazuko Yonezaki, Nao Yamaji, Fumi Kikuchi, Hisakazu Iwama, Ryou Ishikawa, Reiji Haba, Yasunori Sugiyama, Huanxiang Zhang, Koji Murao
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 8
Pages: 1986
DOI
Peer Reviewed
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