2018 Fiscal Year Research-status Report
アストログリアを標的とする新規脳浮腫治療薬および脳機能改善薬の開発
| Project/Area Number |
18K06695
|
|---|
| Research Institution | Kobe Pharmaceutical University |
|---|
Principal Investigator |
小山 豊 神戸薬科大学, 薬学部, 教授 (00215435)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
泉 安彦 神戸薬科大学, 薬学部, 講師 (60456837)
道永 昌太郎 大阪大谷大学, 薬学部, 助教 (60624054)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
|
| Keywords | エンドセリン / 脳浮腫 / アストロサイト / ETB受容体 / Eph/ephrinシグナル |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
脳病態時における脳浮腫発生および神経突起伸展に対するアストログリアの役割について研究し、2018年度では以下の知見が得られた。
・本研究課題に先立ち、マウス外傷的脳損傷モデルでの血液脳関門破綻と脳浮腫発生が、エンドセリン(ET)受容体拮抗薬の脳内投与で抑制されることを認めている(Michinaga et al.,2018)。本年度は、この抑制メカニズムについて検討し、脳損傷後のETB受容体の遮断が脳微小血管のバリア機能を高めるangiopoietin-1発現をアストログリアで増加させること、その結果、脳血管内皮細胞でのタイトジャンクション形成を高めることを明らかにした。
・外傷的脳損傷後の脳浮腫抑制について、ET受容体拮抗として既に臨床で用いられているbosentanとambrisentanの作用を検討した。脳損傷着後からのbosentanおよびambrisentanの静脈内投与は血液脳関門の破綻および脳浮腫の発生を抑制した。一方、損傷2日後からの投与では、bosentanは抑制効果を示した一方、ambrisentanには有意な効果が無かった。このことはこれら既存のET拮抗薬は、脳浮腫の改善薬としても有効であることを示唆する。
・Ephrinファミリーは、アストログリアが発現する神経突起伸展を抑制する分子群で、既にET-1が培養アストログリアのEphrinB1およびB3の発現を低下させることを見出した。本年度は、ET-1は、培養アストロサイトでのEphrin-A4およびその受容体であるEphA4のｍRNA発現を低下させることが明らかとなった。これらのことは、アストログリアのET受容体刺激が、EphrinA4シグナルの発現を低下させ脳損傷後の神経突起伸展を促進する可能性を示唆する。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新規脳浮腫改善薬の標的分子としてのアストログリアET受容体の有効性を明らかにする検討において、本年度の検討では、既に臨床応用されているET拮抗薬の末梢投与で、脳浮腫抑制効果が認められた。この結果は、bosentanおよびambrisentanが脳浮腫改善薬としてのリポジショニングが出来る可能性を示唆し、当初の実験計画が順調に進捗していると考える。他方、神経再生促進作用に関する検討では、in vitroでの結果のみながら、アストログリアET受容体刺激が神経突起伸展抑制分子の発現を低下させることを認めた。この結果は、アストログリアET受容体が神経突起伸展の制御に関わる分子であることを示唆し、脳傷害モデルでの検証に進展できるものと思われる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
・脳浮腫改善薬の開発に関しては、より臨床応用を想定し、ET受容体拮抗薬の投与時期の至適化や既存の脳浮腫改善薬との併用による相乗効果の確認等を行う計画である。また、外傷的脳損傷モデルでの結果を受け、ET拮抗薬の脳浮腫改善作用を脳虚血など他の脳傷害モデルでも検討してゆく。
・神経突起伸展促進薬については、実験系をin vivo脳損傷モデルに移行し、ET受容体刺激薬の作用を検討する。先ずは、外傷的脳損傷モデルでのEphrin/Ephシグナル関連分子の発現変化を明らかにし、これらの発現に対するET受容体刺激薬の作用を観察する。
|
| Causes of Carryover |
2018年度中に使用した学術集会への参加等に関わる旅費は、全て本研究助成金以外の資金により充当された。そのため当初計画していた旅費としての経費は執行されず、これが次年度使用額となった。この経費は、次年度の物品費に充てる予定である。
|
