2019 Fiscal Year Research-status Report
選択的メタボロミクスによる有機カチオン膜輸送体の生体内基質同定と生理的機能の解明
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18K06745
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
増尾 友佑 金沢大学, 薬学系, 助教 (90708140)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | メタボローム解析 / 有機カチオン膜輸送体 / バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膜輸送体OCT1とOCT3は、metforminやimatinib等の基質薬を輸送し体内動態に関与する一方で、OCT3は、冠動脈疾患や大腸がん等の疾患と関連する。OCTsの輸送機能は、先天的・後天的な要因で個人差があり、輸送機能をin vivoで個人毎に予測することは、薬物治療上重要である。OCTsの生体内基質は、その血漿中濃度を測定することで、薬物相互作用または個人差に起因するOCTs輸送活性の変化をin vivoで予測可能にし、OCTs基質薬による適切な薬物治療を可能にする。新規開発薬に関しては、ヒト臨床でのOCTsの阻害ポテンシャルを予測できることから、不要な相互作用試験の軽減を通じて、医薬品開発の効率化につなげられる。前年度に引き続き、OCTs阻害剤の投与で血漿中濃度が変化するOCTsの生体内基質を探索し、基質としての妥当性を評価した。AcylcarnitinesをOCTs発現HEK293細胞と一定時間インキュベーションし、発現細胞へのacylcarnitinesの取り込みを測定したところ、acylcarnitinesは細胞内で速やかに代謝され、細胞内取り込みの評価が困難であった。そこで、細胞内での代謝活性が弱いことが示唆されるアフリカツメガエル卵母細胞において、OCTsの発現系を構築し、典型的OCTs基質化合物の取り込みが、in vivoで用いたOCTs阻害剤(TPeAおよびimatinib)によって阻害されることが示された。アフリカツメガエル卵母細胞でのOCTs発現系におけるacylcarnitines輸送は評価中である。また、阻害剤のOCTs特異性を評価するため、OCTsのマウスin vivoでのknockdown系として、miRNA発現アデノウィルスの投与でknockdownを確認した。OCTs基質候補化合物の血漿中濃度変化を解析中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
同定されたOCTsの生体内基質の評価系が確立された。OCTs阻害剤による機能低下のみならず、in vivo knockdownの実験系も確立しており、今後も研究計画の達成が期待できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
同定されたOCTs基質候補化合物のin vitroでのOCTsによる輸送をアフリカツメガエル卵母細胞におけるOCTsの発現系で評価する。同定されたOCTs基質候補化合物のマウスにおける血漿中濃度の上昇へのOCTsの寄与を明らかにするため、OCTsをin vivoでknockdownし、候補化合物の血漿中濃度が上昇するかを評価する。長期間安定して評価可能なアデノ随伴ウィルスによる遺伝子導入も試みる。
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[Journal Article] Higher Systemic Exposure to Unbound Active Metabolites of Regorafenib Is Associated With Short Progression-Free Survival in Colorectal Cancer Patients.2020
Author(s)
Kubota Y, Fujita KI, Takahashi T, Sunakawa Y, Ishida H, Hamada K, Ichikawa W, Tsunoda T, Shimada K, Masuo Y, Kato Y, Sasaki Y.
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Journal Title
Clin Pharmacol Ther
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hydrolyzed Salmon Milt Extract Enhances Object Recognition and Location Memory Through an Increase in Hippocampal Cytidine Nucleoside Levels in Normal Mice2019
Author(s)
Nakamichi N, Nakao S, Masuo Y, Koike A, Matsumura N, Nishiyama M, Al-Shammari AH, Sekiguchi H, Sutoh K, Usumi K, Kato Y
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Journal Title
J Med Food
Volume: 22
Pages: 408-415
DOI
Peer Reviewed
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