リポソーム製剤ドキシルによる妊娠初期乳がん治療を実現するための胎児動態の詳細解析

2018 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K06761
• Research Institution: Hoshi University
• Principal Investigator: 落合 和 星薬科大学, 薬学部, 教授 (40381008)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: ドキソルビシン / 胎児 / 薬物動態 / 神経幹細胞 / ニューロン分化

Outline of Annual Research Achievements

我が国を含む先進諸国では、晩婚化が進み、平均出産年齢が上昇している。それに伴い、妊娠中に何らかの疾病に罹患する割合が年々、増加している。妊娠中の薬物治療は、医薬品の胎児への影響が最大の問題となる。また、医薬品の添付文書等に「妊婦に投与可能」である旨が記載されている場合でも、過去の薬害事件の影響から、その不安を払拭できていない。本研究グループでは、妊娠中に乳がんに罹患する人が、多いことから、母体に投与した薬物が胎児中でどのような動態をとるかを解析するために、以下のような解析を行った。
まず、本研究では、薬物の胎児中の動態を調べるにあたり、肝臓の薬物代謝酵素にCytochrome P450（CYP）がどのよう発現しているかを調べた。その結果、成体に比べて、胎児中では、主要な薬物代謝酵素CYP3Aファミリーの発現量は極めて低く、胎児性の薬物代謝酵素がわずかに発現しているだけであった。さらに、他のCYP3Aファミリー分子種の発現は生後から徐々に増加するものがほとんどであった。さらに、本研究グループでは、妊娠中の乳がん治療の第一選択薬ドキソルビシンに焦点をあて、胎児中の薬物動態を解析した。その結果、母体のドキソルビシンは時間の経過とともに血中濃度は減少した。一方、胎児中のドキソルビシンの動態は、母体とは異なり体内からの排泄がされにくいことがわかった。さらに、ドキソルビシンは構造中にアントラサイクリン骨格を有していることから、蛍光特性を利用した薬物動態のイメージング解析を行った。その結果、母体から胎児へ移行したドキソルビシンは肝臓や小腸、大脳などに蓄積していることが明らかとなった。加えて、妊娠中のドキソルビシンの投与により、神経幹細胞のニューロンへの分化が早まることもin vitroおよびin vivo 実験の解析によって明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

前年度に計画した胎児におけるドキソルビシンとドキシルの薬物動態のサンプリングおよび解析は順調に進行している。妊娠中にドキソルビシンを投与すると、胎児の脳には高濃度に移行することが明らかとなった。胎児の脳へと移行したドキソルビシンが、神経幹細胞からニューロンへの分化が増加していることが明らかとなった。また、胎児の神経幹細胞を単離し、ドキソルビシンを添加して培養すると、in vivoと同様にニューロンへの分化が増加することも分かった。さらに、in vivoの実験から、母体から胎児に移行したドキソルビシンは、非常に毒性が強く母体へのドキソルビシンの単回投与でも、新生児は非投与群に比べて、身体が非常に小さく発達も悪いことが明らかとなった。

Strategy for Future Research Activity

ドキソルビシンとドキシルの胎児臓器中の薬物濃度の比較解析:臨床用量を中心にドキソルビシンまたはドキシルを尾静脈内に投与し、経時的に胎児全体と胎児の各臓器（脳、肝臓、小腸など）を摘出し、それぞれの薬物量を1)と同様にして測定する。その際、母体の血液、羊水、胎盤についても、胎児との薬物量の比較のために採取し解析を行う。

妊娠中期ドキソルビシンまたはドキシルの胎児臓器への影響（毒性）解析:胎児への分布が認められた臓器について、組織切片を作製し病理解析するとともに、細胞死の有無を免疫組織化学染色法により調べ、投与直後の直接的毒性の有無を明らかにする。
以上の研究を遂行し、ドキシルとドキソルビシンの胎児への移行性および薬物動態（臓器中の薬物濃度）のデータは薬物動態ソフトウェアNappを用いて行いを比較解析し、ドキシルの安全性の根拠となる科学的エビデンスを構築する。
妊娠初期からの治療のためのドキシルの薬物動態の解析
妊娠初期にドキシルを投与した際の、胎児薬物動態を前年度と同様に解析する。移行が認められた臓器は細胞死の有無を検討する。また、移行が見られないドキシルの最高用量を見極め、妊娠初期からの治療の可能性に関する基礎データとする。

Causes of Carryover

当初の予定した実験計画どおりに順調に進んでいるが、3月中旬に行う予定だった実験計画が、4月に行うことになっため、その予算分を繰り越すことになった。