Development of novel brain delivery system after nasal adminisitration of insulin for the treatment of Alzheimer's type dimentia

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K06803
• Research Institution: Kyoto Pharmaceutical University
• Principal Investigator: 山本 昌 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (00166779)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 勝見 英正 京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (30434666)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: インスリン / 経鼻投与 / 脳移行性 / 吸収促進剤 / 認知症治療

Outline of Annual Research Achievements

近年、インスリンは軽度のアルツハイマー型認知症治療薬の候補物質として注目されているが、インスリンは分子量約6,000の高分子ペプチド性医薬品であるため、その脳への移行性は大きく制限されている。一方、薬物の経鼻投与においては、近年、鼻腔から脳脊髄液への薬物の直接移行経路が存在することが知られており、血液－脳関門を介さない新たな薬物の脳移行経路として注目されている。
そこで本研究では、インスリンに各種吸収促進剤を併用した際のインスリンの脳移行性についてインスリン単独の場合と比較検討した。その結果、吸収促進剤として N-アシルタウリンの一種である sodium methyl lauroyltaurate (LMT) や sodium methyl cocoyltaurate (CMT) を併用してインスリンの脳移行性を検討したところ、これら吸収促進剤により血漿中インスリン濃度は上昇したものの、インスリンの脳移行性（嗅球、前脳、後脳）は逆に低下することが認められた。また、他の吸収促進剤としてカプリン酸関連化合物であるジカプリン酸プロピレングリコール(PDD)、カプリル酸プロピレングリコール(Sefsol-218)、ジカプリル酸プロピレングリコール(Sefsol-228)、セバシン酸ジエチル (DES-SP)、アジピン酸ジイソプロピル(DID)、セバシン酸ジイソプロピル(DIS)をインスリンと併用した際も同様の結果が得られた。一方、これら吸収促進剤を鼻粘膜に投与した後の LDH 活性は変化せず、これら促進剤の安全性が確認された。
以上のことから、これら吸収促進剤は、インスリンの全身循環系への移行性改善には有効であるが、インスリンの脳移行性改善には有効でないことが認められた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

当大学においては、新型コロナウイルスの感染拡大防止のため、3月上旬から休校措置が取られており、大学院生や学部学生の入校が原則禁止となっている。従って、本研究課題の今年度の最後のまとめの期間に実験が停止してしまったため、予定よりも少し進捗が遅れている。

Strategy for Future Research Activity

本研究では、インスリンに各種吸収促進剤を併用した際のインスリンの脳移行性についてインスリン単独の場合と比較検討した。その結果、吸収促進剤として N-アシルタウリンの一種である sodium methyl lauroyltaurate (LMT) や sodium methyl cocoyltaurate (CMT) を併用してインスリンの脳移行性を検討したところ、これら吸収促進剤により血漿中インスリン濃度は上昇したものの、インスリンの脳移行性（嗅球、前脳、後脳）は逆に低下することが認められた。また、他の吸収促進剤としてカプリン酸関連化合物であるジカプリン酸プロピレングリコール(PDD)、カプリル酸プロピレングリコール(Sefsol-218)、ジカプリル酸プロピレングリコール(Sefsol-228)、セバシン酸ジエチル(DES-SP)、アジピン酸ジイソプロピル(DID)、セバシン酸ジイソプロピル(DIS)をインスリンと併用した際も同様の結果が得られた。これは、おそらくこれら促進剤がインスリンの血漿中濃度移行性改善に優先的に作用した結果であり、もう少し作用機序の異なる吸収促進剤や製剤添加物に変更して検討する必要があると考えられる。

Causes of Carryover

次年度使用額が「０」よりも大きくなったのは、前年度未使用額が20,027円あったためであり、この分の差額が出たためである。この差額は、翌年度分として請求した助成金と合わせて使用する予定である。