高尿酸血症病態における禁煙補助薬バレニクリンによる動脈硬化進展の加速・増悪機序

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 18K06809
• Research Institution: Fukuoka University
• Principal Investigator: 山内 淳史 福岡大学, 薬学部, 教授 (90341453)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 古賀 允久 福岡大学, 薬学部, 准教授 (60570801)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 動脈硬化 / 高尿酸血症 / バレニクリン

Outline of Annual Research Achievements

これまでに経口禁煙補助薬バレニクリンが動脈硬化促進作用を有し、その発現機序にマクロファージのスカベンジャー受容体LOX-1およびCD36が関与することを明らかにした。一方、高尿酸血症で動脈硬化形成が促進されるとの報告があり、バレニクリンによる動脈硬化形成促進作用が増悪することが推測される。本研究では、高尿酸血症病態ではバレニクリン誘発動脈硬化症発症が増悪するという仮説を検証し、その発症機序を明らかにすることを目的とした。
昨年度の結果を踏まえ、本年度は動脈硬化＋高尿酸血症モデル動物の作製を目指し、これまで試みた食餌性高尿酸血症モデルではなく、腹腔内投与による強制的な高尿酸血症モデル作製方法を検討することとした。文献情報をもとに尿酸50、100、200、400 ㎎/kg/dayの単独腹腔内投与7日間後の血中尿酸濃度の検討を進めている。予備実験では、7日間後の血中濃度上昇は明らかではないため、50mg/kg/dayオキソン酸併用を検討する必要があるかもしれない。
細胞実験では、すでに明らかとしたマクロファージのスカベンジャー受容体とともに、新たにABCG1などの輸送タンパク質発現へのバレニクリンの影響に対して、尿酸がどのような変化をもたらすか検討を進めろこととし、ApoE KOマウスマウス腹腔内より採取したマクロファージおよびRAW 264.7 細胞に対して、尿酸24時間負荷後の条件検討を行っている。各実験群のサンプル回収および動脈硬化関連タンパク質の発現変化について検討を進めている。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

腹腔内投与による高尿酸血症誘導の条件検討を行っているが、血中尿酸濃度の上昇は認められそうになく、今のところモデル確立には至っていない。また、細胞実験については、大学閉鎖による実験遂行上制約があったこともあり、尿酸濃度検討およびタンパク質発現解析が進んでいない。

Strategy for Future Research Activity

尿酸の連続腹腔内投与による高尿酸血症モデル作製は、既報に基づく条件で行ったが十分な血中濃度上昇に至っていない。食餌性での検討結果と同様にオキソン酸併用によって、尿酸分解酵素の阻害を行うことを検討する。
マクロファージ細胞培養系の実験は進みつつあり、各種条件下でのサンプル回収は済ませている。施設利用などの実験環境が整った後、測定・解析を精力的に進めていきたい。

Causes of Carryover

計画した食餌性高尿酸血症モデル作製が予定通りに進んでおらず、進捗が遅れたため。
（使用計画）当初予定した使用計画通りとし、次年度使用額は細胞実験の消耗品費に充てる。