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2019 Fiscal Year Research-status Report

ESR1アイソフォームによるエストロゲン感受性腫瘍の内分泌・化学療法耐性獲得機構

Research Project

Project/Area Number 18K06879
Research InstitutionNippon Medical School

Principal Investigator

石井 寛高  日本医科大学, 医学部, 准教授 (20445810)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 服部 裕次郎  日本医科大学, 医学部, 講師 (40528436)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2022-03-31
Keywordsエストロゲン / エストロゲン受容体 / 生殖内分泌 / ホルモン感受性腫瘍 / 乳がん / 内分泌耐性 / 化学療法耐性
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、エストロゲン感受性腫瘍の悪性化に伴う内分泌・化学療法耐性獲得へエストロゲン受容体α(estrogen receptor α, ERα; ESR1)アイソフォームが関与するか検討することを目的としている。ESR1アイソフォームの中で特にC末端欠損型ESR1変異体は恒常的転写活性化能とERアンタゴニスト耐性を保持するため、エストロゲン感受性腫瘍の内分泌・化学療法耐性獲得に寄与する最有力候補分子である。そのため、ESR1アイソフォームとしてC末端欠損型ESR1変異体を研究対象として研究を遂行している。
当該年度は、(1) 昨年度同定した強い転写活性化能とERアンタゴニストであるフルベストラント耐性能を持つC末端欠損型ESR1変異体(ERαi34変異体)の解析を通して恒常的転写活性化能とフルベストラント耐性能を持つC末端欠損型ESR1変異体の発現誘導により、乳がん由来細胞は、細胞増殖能亢進と内分泌・化学療法耐性能を獲得することを明らかにした。(2) 古典的・非古典的経路の転写活性化に関わるC末端欠損型ESR1変異体の構造-転写活性化連関の同定を通して、恒常的転写活性化能の獲得にはESR1のドメイン構造とヘリックスモチーフ構造が深く関与することを同定した。(3) 恒常的転写活性化能を持つC末端欠損型ESR1変異体とホットスポットESR1点変異体の転写活性化能の比較解析から、双方の変異体が示す転写活性化プロファイルとERアンタゴニスト耐性能は異なることを明らかにした、さらに、比較として(4) エストロゲン受容体β(estrogen receptor β, ERβ; ESR2)アイソフォームの解析から新規C末端欠損型ESR2変異体を発見した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当該年度研究から、強い恒常的転写活性化能とERアンタゴニスト耐性能を持つC末端欠損型ESR1変異体の乳がん由来細胞での発現誘導は、細胞増殖能亢進と内分泌・化学療法耐性獲得に寄与することが示された。さらに、C末端欠損型ESR1変異体は、古典的・非古典的経路双方に対して恒常的転写活性化能とERアンタゴニスト耐性能を保持しており、これらの獲得には、ESR1に内在するドメイン構造とヘリックスモチーフが強く関与することが判明し、C末端欠損型ESR1変異体転写活性化の構造-機能連関を明らかにした。従来から恒常的転写活性化能を持つとして知られていたホットスポットESR1点変異体は、非古典的経路に対しては恒常的な転写活性化を示さず、それらのERアンタゴニスト耐性も完全ではなく部分的であることが判明した。さらに、エストロゲン受容体β(estrogen receptor β, ERβ; ESR2)アイソフォームの解析から新規C末端欠損型ESR2変異体を発見したが、これらは有意な恒常的転写活性化能を示さないことが判明した。
以上より、当該年度は、C末端欠損型ESR1変異体が細胞増殖能亢進と内分泌・化学療法耐性獲得に寄与することを培養細胞レベルで明らかにし、さらに、C末端欠損型ESR1変異体の構造-機能連関の同定と他アイソフォームとの比較解析からC末端欠損型ESR1変異体の転写活性化プロファイルを明確にした。着実に研究成果を積み重ねており、研究はおおむね順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

当該年度の研究から乳がん由来培養細胞へのC末端欠損型ESR1変異体の発現誘導が、細胞増殖能亢進と内分泌・化学療法耐性獲得に寄与することを示したが、実際のエストロゲン感受性がんにおいてC末端欠損型ESR1変異体が発現誘導される機構は明確ではない。前立腺がんなどのアンドロゲン感受性がんの類推からESR1遺伝子のゲノム構造再構成がC末端欠損型ESR1変異体の発現誘導機構として働く可能性が示唆される。そのため、悪性化した乳がんでのC末端欠損型ESR1変異体の発現プロファイルとESR1遺伝子の構造変化を解析する必要がある。
さらに、ホルモン感受性腫瘍が上皮間葉転換を引き起こすことで、がんの悪性化が進行し、細胞接着能の喪失と遊走・浸潤能の獲得が行われることが示されている。C末端欠損型ESR1変異体は、古典的・非古典的経路双方を恒常的に転写活性化するが、全長型ESR1は、リガンド依存的に古典的経路を活性化し、非古典的経路を抑制する。そのため、この転写活性化プロファイルの違いが上皮間葉転換を引き起こす可能性があり、さらなるC末端欠損型ESR1変異体の機能解析とC末端欠損型ESR1変異体が制御する遺伝子発現カスケードの解析を必要としている。
そのため、次年度では、(A) 悪性化した乳がんでのC末端欠損型ESR1変異体の発現プロファイルとESR1遺伝子の構造変化の同定と(B) C末端欠損型ESR1変異体が制御する遺伝子発現カスケードの解析を通して研究の推進を図る予定である。

Causes of Carryover

3月開催予定の学術集会が、新型コロナウイルス感染症拡大防止のため中止となり、国内出張旅費として計上した費用が未使用額となった(但し、一部は中止決定後に物品費として使用)。
未使用額は、繰越を行い研究試薬購入のための物品費として使用予定である。

  • Research Products

    (14 results)

All 2020 2019 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 3 results) Presentation (7 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] GnRH(1-5), a metabolite of gonadotropin-releasing hormone, enhances luteinizing hormone release <i>via</i> activation of kisspeptin neurons in female rats2020

    • Author(s)
      Ieda Nahoko、Assadullah、Minabe Shiori、Ikegami Kana、Watanabe Youki、Sugimoto Yusuke、Sugimoto Arisa、Kawai Narumi、Ishii Hirotaka、Inoue Naoko、Uenoyama Yoshihisa、Tsukamura Hiroko
    • Journal Title

      Endocrine Journal

      Volume: 67 Pages: 409~418

    • DOI

      10.1507/endocrj.EJ19-0444

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Identification of novel C-terminally truncated estrogen receptor β variant transcripts and their distribution in humans2020

    • Author(s)
      Ishii Hirotaka、Hattori Yujiro、Ozawa Hitoshi
    • Journal Title

      Journal of Nippon Medical School

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1272/jnms.JNMS.2021_88-105

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Identification of a novel C-terminally truncated estrogen receptor α variant (ERαi34) with constitutive transactivation and estrogen receptor antagonist resistance2020

    • Author(s)
      Ishii Hirotaka、Hattori Yujiro、Ozawa Hitoshi
    • Journal Title

      Molecular and Cellular Endocrinology

      Volume: 503 Pages: 110693~110693

    • DOI

      10.1016/j.mce.2019.110693

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Applicability of Anti-Human Estrogen Receptor β Antibody PPZ0506 for the Immunodetection of Rodent Estrogen Receptor β Proteins2019

    • Author(s)
      Ishii Hirotaka、Otsuka Mai、Kanaya Moeko、Higo Shimpei、Hattori Yujiro、Ozawa Hitoshi
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 20 Pages: 6312~6312

    • DOI

      10.3390/ijms20246312

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] C末端欠損型エストロゲン受容体α変異体の構造と非古典的転写活性化機能連関2020

    • Author(s)
      石井寛高、服部裕次郎、小川裕美子、小澤実那、小澤一史
    • Organizer
      第125回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • [Presentation] 恒常的活性化型エストロゲン受容体α点変異体の細胞内局在・転写活性化プロファイルの同定2020

    • Author(s)
      小澤実那、小川裕美子、石井寛高、服部裕次郎、小澤一史
    • Organizer
      第125回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • [Presentation] C末端欠損型エストロゲン受容体α変異体の細胞内局在と非古典経路に対する恒常的転写活性化能の解析2020

    • Author(s)
      小川裕美子、小澤実那、石井寛高、服部裕次郎、小澤一史
    • Organizer
      第125回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • [Presentation] 齧歯類における抗ヒトERβ抗体 (PPZ0506) の交差性・特異性検証とERβ発現分布解析2020

    • Author(s)
      大塚真衣、石井寛高、金谷萌子、肥後心平、小澤一史
    • Organizer
      第125回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • [Presentation] C末端欠損型エストロゲン受容体α変異体による非古典的経路の恒常的転写活性化能の解析2019

    • Author(s)
      石井寛高、服部裕次郎、小澤一史
    • Organizer
      第46回日本神経内分泌学会学術集会
  • [Presentation] 抗ヒトERβ抗体(PPZ0506)のマウス・ラットERβに対する交差性・特異性の検証とERβ発現プロファイルの同定2019

    • Author(s)
      大塚真衣、石井寛高、金谷萌子、肥後心平、小澤一史
    • Organizer
      第60回日本組織細胞化学会総会・学術集会
  • [Presentation] C末端欠損型エストロゲン受容体α変異体による恒常的転写活性化プロファイルの同定2019

    • Author(s)
      石井寛高、服部裕次郎、小澤実那、小川裕美子、小澤一史
    • Organizer
      第87回日本医科大学医学会総会
  • [Remarks] 日本医科大学 大学院医学研究科 解剖学・神経生物学分野

    • URL

      http://www.nms-anatomy2.com/

  • [Remarks] Researchap 石井寛高(研究代表者)

    • URL

      https://researchmap.jp/Hirotaka_Ishii

  • [Remarks] Researchap 服部裕次郎(研究分担者)

    • URL

      https://researchmap.jp/yujiro

URL: 

Published: 2021-01-27  

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