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2019 Fiscal Year Research-status Report

シンデカン4ノックアウトマウスにおけるインスリン分泌機能の解析

Research Project

Project/Area Number 18K06919
Research InstitutionIwate Medical University

Principal Investigator

高橋 巌  岩手医科大学, 薬学部, 助教 (20552912)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山田 修平  名城大学, 薬学部, 教授 (70240017)
Project Period (FY) 2018-04-01 – 2021-03-31
Keywordsインスリン分泌 / シンデカン4 / ヘパラン硫酸
Outline of Annual Research Achievements

マウスの膵臓ランゲルハンス島(ラ島)β細胞(膵β細胞)の表面には直鎖の高分子多糖であるヘパラン硫酸糖鎖が発現しており、インスリン分泌やラ島の形態形成、膵β細胞増殖に関与している。ヘパラン硫酸はコアタンパク質に結合したプロテオグリカンの形で存在しているが、マウス膵β細胞由来の培養細胞を用いた研究から、インスリン分泌に関与するヘパラン硫酸の土台となるコアタンパク質がシンデカン4(Sdc4)であることを見出している。昨年度の主な成果として、生体内におけるSdc4の膵β細胞機能における役割を解析したところ、C57BL6系統の8週齢雄のSdc4ノックアウト(KO)マウスでは、インスリン分泌能の低下を伴う耐糖能異常が認められたことを報告した。本年度では以下の成果について報告する。
C57BL6系統の8週齢雄のSdc4KOマウスのラ島におけるヘパラン硫酸量が野生型と比べ増加しており、さらに加齢とともに増加することが判明した。従って、8週齢雄のSdc4KOマウスにおけるインスリン分泌機能障害はSdc4以外のコアタンパクに結合しているヘパラン硫酸ではその機能障害を代償できないことが判明した。
8週齢雄のICRマウスに低用量ストレプトゾトシン(STZ)を投与することで緩徐進行性糖尿病モデルを作製できるため、通常では耐糖能に異常を示さないICR系統のSdc4KO雄マウスにSTZを投与したところ、野生型マウスでは投与後4週後から随時血糖値の上昇が認められたが、Sdc4KOマウスではSTZ投与後1日後から随時血糖の上昇が認められた。さらに、STZを投与したSdc4KOマウスでは随時インスリン分泌量の減少や膵臓/ラ島あたりのβ細胞の割合が低下していた。
これらの結果から、系統間による程度の差は認められるもののマウス生体内における膵β細胞機能にSdc4が関与していることが考えられた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

C57BL6系統のSdc4KOマウスの出生率が低く、研究に必要な個体数を得ることが困難であったが、交配数を増やすことで生化学・分子生物学的解析について徐々に成果が得られている。一方、ICR系統Sdc4KOマウスについてはC57BL6系統で認められた出生率低下が顕著ではないことから、マウス生体内の膵β細胞機能におけるSdc4の関与について順調に解析できている。

Strategy for Future Research Activity

C57BL6系統のSdc4KOマウスについては今後も交配数を増やすことでラ島/膵β細胞機能の解析に必要な個体数を確保し研究を進める。ICR系統のSdc4KOマウスについてはバッククロスが完了しているため、研究結果に応じた解析を柔軟に対応していく。

Research Products

(5 results)

All 2019

All Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results)

  • [Presentation] シンデカン4欠損マウスの耐糖能へのストレプトゾトシン投与の影響2019

    • Author(s)
      渡邊大輔,小野泰誠,岸 承俊,岡崎 優,牛抱和也,那谷耕司,高橋 巌
    • Organizer
      日本生化学会東北支部 第85回例会・シンポジウム
  • [Presentation] Deletion of heparan sulfate proteoglycan syndecan-4 impairs pancreatic β-cell function in mice2019

    • Author(s)
      Iwao Takahashi, Shuhei Yamada, Koji Nata
    • Organizer
      11th International Conference on Proteoglycans
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] インスリン産生膵β細胞におけるヘパラン硫酸プロテオグリカン・シンデカン4の役割2019

    • Author(s)
      高橋 巌,那谷耕司
    • Organizer
      第30回日本臨床化学会東北支部総会
    • Invited
  • [Presentation] マウス膵β細胞におけるSyndecan-4の機能解析2019

    • Author(s)
      小野泰誠,渡邊大輔,岸 承俊,礒 直輝,岡崎 優,牛抱和也,那谷耕司,高橋 巌
    • Organizer
      第58回日本薬学会東北支部大会
  • [Presentation] 遺伝子改変マウスを用いたインスリン産生膵β細胞におけるヘパラン硫酸の機能解析2019

    • Author(s)
      高橋 巌,那谷耕司
    • Organizer
      第30回東北動物実験研究会
    • Invited

URL: 

Published: 2021-01-27  

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