2020 Fiscal Year Annual Research Report
A novel mechanism of type 2 diabetes through S-nitrosylation and development of new therapies
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18K06952
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
篠崎 昇平 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (40622626)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 一酸化窒素 / 糖尿病 / インスリン抵抗性 / S-ニトロソ化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
最終年度は主に飽食によるインスリン抵抗性におけるGSNOR役割の解明に取り組んだ。 肝臓特異的GSNORノックアウトマウスおよび筋肉特異的GSNORノックアウトマウスにおいて、高脂肪/高スクロース食などの特殊飼料を与え、肥満および炎症を誘導した状態で、血糖値、血中インスリン値、耐糖能を評価した。その結果、肝臓特異的GSNOR欠損マウスでは全身のインスリン感受性が改善していたのに対し、筋肉特異的GSNOR欠損マウスでは全身のインスリン抵抗性が見られた。同じく先行研究の過程で作成したレプチン・iNOS両欠損マウスを用いて、インスリンクランプ法を実施し、肝臓のインスリン抵抗性におけるGSNORの機能を解析した。インスリン負荷前では肝臓のグルコース放出量がGSNOR欠損マウスでやや高い傾向にあったが、インスリン負荷後では野生型と比較してグルコース放出量が有意に減っていた。加えて、GSNOR欠損マウスではインスリン感受性が野生型と比較し有意に高かった。GSNORの各組織による役割の違いが存在し、肝臓ではGSNORが欠損していると全身のインスリン感受性を高めるが、筋肉でGSNORが欠損していると抵抗性を高めることが明らかとなった。しかしながら、当初予定していたGSNORの活性を正あるいは負に制御する生理的な化合物の検索については、有効な化合物を発見するまでには至らなかった。また、DNAのメチル化/脱メチル化に関与する酵素のS-ニトロソ化を同定することができたが、GSNORとの関連については明らかにするまでに至らなかった。今後、継続して研究に取り組み、GSNORとの関連を明らかにしたい。
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