Induction of type I IFN in the immunosuppressive tumor microenvironment

2020 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 18K07009
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: 小坂 朱 旭川医科大学, 医学部, 講師 (40561030)
• Project Period (FY): 2018-04-01 – 2021-03-31
• Keywords: 免疫抑制 / I型インターフェロン / アゴニスト

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、がん組織などの免疫抑制状態におけるＳＴＩＮＧおよびＴＬＲアゴニスト（作動薬）によるＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）の誘導機序を解明し、その調節機能による免疫賦活能の増強とがん免疫療法の開発を目的とした。
はじめに、担がんマウスの腫瘍組織から回収した腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）をＳＴＩＮＧまたはＴＬＲ３アゴニストを用いて刺激した。その結果、ＴＬＲ３アゴニストに比べてＳＴＩＮＧアゴニストのＩ型ＩＦＮ誘導能が高いことが確認された。さらに、ＴＡＭを用いて行った遺伝子発現の網羅的（トランスクリプトーム）解析より、ＳＴＩＮＧアゴニストはＴＬＲアゴニストと比べてＩＦＮ－aの発現誘導能が高く、ＴＬＲ３アゴニストはＤＮＡセンサーおよびＴＬＲシグナル経路系の遺伝子発現が低い傾向が認められた。そこで、マウス骨髄からＴＡＭの誘導および機能に関与しているＩＬ－６およびＩＬ－１３を用いて免疫抑制性マクロファージ（Ｍ２）を作製し各アゴニストで刺激したところ、ＴＬＲ３アゴニストと同様にＴＬＲ４やＴＬＲ７、ＴＬＲ９アゴニストにおいてもＩ型ＩＦＮ誘導能が低下していた。また、ＴＬＲアゴニストによるＭ２のＩ型ＩＦＮ誘導能低下には、ＩＬ－６と比べてＩＬ－１３の関与が大きいことが示唆された。ＩＬ－１３シグナルの下流にある転写因子ＳＴＡＴ６はＳＴＩＮＧアゴニストによっても活性化されることから、免疫抑制下に存在するＴＡＭのＳＴＩＮＧアゴニストによる高いＩ型ＩＦＮ産生誘導能にＳＴＡＴ６を介した機序がある可能性を見出した。