2020 Fiscal Year Annual Research Report
Role of phospholipase A2 receptor in cardiovascular disease and drug development
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18K07041
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| Research Institution | University of Yamanashi |
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Principal Investigator |
久木山 清貴 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (00225129)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中村 和人 山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (30456488)
渡辺 一広 山梨大学, 大学院総合研究部, 臨床助教 (50535549) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | phospholipase A2 受容体 / 炎症 / バイオマーカー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
大動脈解離・破裂は脆弱化した大動脈壁の中膜が突然破断する疾患であり、突然死の原因となる。現時点において、その発症機序は不明であり、効果的な予防方法はなく、治療も発症直後の外科的対応に限られている。今回我々はsPLA2群の欠損マウスのうち、sPLA2-Vの欠損が大動脈解離を発症しやすいことを見出した。すなわち、アンジオテンシン（Ang-II）を投与しただけでは野生型マウスの動脈は見かけ上影響を受けないが、sPLA2-V欠損マウスは数日のうちに高頻度で大動脈解離・破裂を発症した。sPLA2-Vは大動脈内皮細胞に発現しており、Ang-II刺激依存的に不飽和脂肪酸を遊離してコラーゲン架橋酵素リジルオキシダーゼ（LOX）の発現を増強すること、欠損マウスではこの応答が低減するためLOX発現が低下して大動脈が脆弱化することが明らかとなりつつある。現在、ヒト臨床検体の解析を視野に入れつつ表現型を更に精査中である。
sPLA2-V欠損マクロファージにおいてacetyl LDLのエンドサイトーシスが低下していることを見出した。今回、この細胞生物学的機序を解明した。即ち、sPLA2-Vは核内に移行し、phosphoglycerate kinase 1 (Pgk1) 遺伝子の転写領域に結合しPgk1発現を増強し、Pgk1-beclin1-class III PI3-kinase pathwayの活性化を惹起した。このpathwayにc-Src活性も関与している。その結果、エンドサイトーシスに重要な役割を果たすactin polymerizationを増強することによってsPLA2-Vはacetyl LDLのエンドサイトーシスを制御していることが判明した。これらのsPLA2-Vの作用は非酵素学的活性に依存していることも明らかにした
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Research Products
(1 results)
