2019 Fiscal Year Research-status Report
2型自然リンパ球によるIL-4を介した免疫制御機構の解明
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18K07187
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
本村 泰隆 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (10587794)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | 自然免疫 / IL-4 / IgE |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2型自然リンパ球(ILC2)は、上皮バリアの破壊により放出されるサイトカインIL-33に応答し2型サイトカインIL-5、IL-13を産生し寄生虫感染防御反応を誘導する一方、抗原非依存的にアレルギー反応を誘導することでアレルギー病態の形成に重要な役割を持つ。ILC2はIL-33に応答する細胞として見いだされたことから、多くの研究がIL-33によるILC2の活性化機序に着目しているなか、我々はカルシウム（Ca2+）シグナル経路を介した新たなILC2活性化経路がIL-33刺激下では誘導されないIL-4産生を制御することを見出した。そこで、本研究では、Ca2+シグナルによるILC2の活性化機序およびILC2が産生するIL-4の産生メカニズム及びその生理的意義を明らかにする。
これまでに、IL-2と脂質システニルロイコトルエンがCa2+シグナルを介してILC2のIL-4産生を誘導するメカニズムを明らかにした。この知見をもとに、生体内でILC2のIL-4産生を誘導したところ、抗原が存在しない状況下でIL-4依存的に血清IgEの亢進が認められた。この結果からLC2由来のIL-4が抗原非特異的IgE産生を誘導することが考えられた。また、抗原が存在しない状況下で精製したIgEをマウスに投与することにより、好塩基球やマスト細胞が顕著に増加することを見出し、in vitroの解析から、抗原非特異的IgEが顆粒球の生存を促すことが明らかとなった。さらに、IgEを投与したマウスは、IL-33によるILC2を介したアレルギー反応および抗原によるTh2細胞を介したアレルギー反応ともに増強した。したがって、ILC2由来のIL-4が抗原非特異的IgEを誘導し、このIgEが、顆粒球を増強することでアレルギー病態の形成に寄与することが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
ILC2におけるIL-4産生機序の解明に加え、ILC2が産生するIL-4の生体における役割としてTh2細胞の分化およびB細胞からのIgE産生に寄与することを見出した。さらに、ILC2が誘導するIgEが、顆粒球の生存を促すことを見出した。したがって、翌年度の計画であった生体におけるILC2由来のIL-4の役割が明らかとなったことから、当初の予定以上に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでILC2のIL-4産生を誘導する因子として、システニルロイコトルエンを見出してきたが、それ以外にもIL-4産生誘導因子が存在すると考えている。そこで、カルシウムシグナルを指標にさらなるILC2のIL-4産生誘導因子の探索を引き続き行う。また、生体において、ILC2がIL-4産生を介し、抗原非特異的なIgE産生を誘導し、アレルギー症状を惹起していることが明らかとなった。しかしながら、ILC2はリンパ節には存在せず、組織常在性を持つことから、どこでB細胞と相互作用しているか不明のままである。そこで、次年度は、生体内で、B細胞とILC2がどこで相互作用し、IgE産生を誘導するのか、IL-4レポーターマウスおよびIgEのクラススイッチを検出することでILC2とB細胞の相互作用の場を明らかにする。さらに、抗原非特異的IgEのアレルギー病態のさらなる解析として、抗原特異的IgEを介したアレルギー病態に寄与しうるのかを解析することで、生体におけるILC2が産生するIL-4および抗原非特異的IgEの役割の全貌を明らかにする。
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