2020 Fiscal Year Annual Research Report
Development of treatment to overcome TKI resistance caused by EMT in lung cancer
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18K07261
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
福田 康二 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (10722548)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
竹内 伸司 金沢大学, 附属病院, 講師 (90565384)
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| Project Period (FY) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| Keywords | miR200c / EMT / GSK-3 / osimertinib / 薬剤耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
レセプターチロシンキナーゼ阻害薬(TKI)は、ALK融合遺伝子陽性肺癌（ALK肺癌）やEGFR変異肺癌(EGFR肺癌)に著効を示す分子標的薬であり、臨床で使用されている。しかし、顕著な腫瘍縮小が見られた場合でも1～2年程度で耐性を獲得することが重要な課題である。近年、分子標的薬の獲得耐性機構として上皮間葉転換(EMT)が注目されており、耐性機構の一因であることが示唆されているが、その克服治療法は確立されていない。申請者らはこれまでの検討により、miR-200cの発現低下を介した経路によりEMTが誘導され、薬剤耐性を獲得していることを見出した。そこで、本研究ではmiR-200cの発現を誘導する薬剤の中から臨床応用可能なものを選抜し、肺癌のEMTによる獲得耐性を克服する新規治療法の開発を目的とした。EGFR肺癌株において第三世代のEGFR阻害薬であるオシメルチニブへの耐性株を作成した結果、EMTが誘導されており、miR-200cの発現が最も低下していたことを見出した。耐性克服に有効な候補薬をスクリーニングした結果、新たにGSK-3阻害薬が有効であることを見出した。さらに、GSK-3阻害薬であるLY2090314やsiRNAによるGSK-3阻害の検討により、GSK-3の阻害は耐性株特異的にAKTシグナルを抑制し、アポトーシスを誘導することが示唆された。これらの結果を"GSK-3inhibitionovercomesEMT-associatedresistancetoosimertinibinEGFRmutantlungcancer"として論文投稿し、『Cancerscience』誌に2020年4月にアクセプトされた。
さらに、EMTにより耐性誘導された肺癌株のアポトーシスを誘導する他の遺伝子ターゲットを探索するために、CRISPR-CAS9ライブラリによるスクリーニングシステムを構築した。
800遺伝子のスクリーニングを行った結果、新たなターゲット遺伝子候補を見出した。
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